Yalnızca Bir Başarısız Antipsikotikten Sonra Klozapin Başlanmalı mı?

Metin sürümü

Bir Başarısız Antipsikotik Denemesinin Ardından Klozapin

Bugünkü Quick Take’te, klinisyenler için önemli bir soruyu ele alan bir randomize klinik çalışmayı birlikte inceleyelim: İlk epizod hastalarda yalnızca bir antipsikotik denemesi başarısız olduğunda klozapin kullanılmalı mı? Çin’deki meslektaşlarım tarafından yürütülen ve ilk yazarı Xuan Li olan bu çok merkezli çalışma, JAMA Psychiatry’de yakın zamanda yayımlandı. Önce bu çalışmanın neden önemli olduğunu düşündüğüme dair bağlamı aktarayım.

Klozapine Giden Kılavuz Yolu

İlk epizod hastalarını tedavi ediyorsanız, ilk denediğiniz antipsikotiğe — diyelim ki risperidona — iyi bir yanıt bekliyorsunuzdur. Kronik hastalarla kıyaslandığında, ilk epizod hastalar antipsikotiklere genellikle iyi yanıt verir. Bununla birlikte, bu ilk ajana yanıt vermeyen, en az %20 civarında tahmin edilen kayda değer bir azınlık grubu mevcuttur.

Mevcut şizofreni tedavi kılavuzlarının neredeyse tamamı, bu durumda ikinci bir antipsikotik denemesini ve ardından hâlâ yanıt alınamazsa klozapini önermektedir. Bu noktada hasta esasen tedaviye dirençli şizofreni tanı kriterlerini karşılamaktadır.

Direncin Neden Genellikle Erken Dönemde Ortaya Çıktığı

Bu algoritmanın mantığındaki sorun şudur: tedaviye dirençli şizofreni hastalarının büyük çoğunluğu, klinik bakıma başvurduklarında — genellikle ilk psikoz episodunda — zaten dirençlidir. Bu, dopamin blokajına iyi yanıt vermeyen biyolojik açıdan farklı bir şizofreni alt grubudur. Çok daha küçük bir grup ise yalnızca zaman içinde tedavi direnci geliştirir.

Dolayısıyla, ilk epizod bir hastayı dopamin blokajı yapan bir antipsikotikle tedavi ettiğinizde ve yeterli yanıt alınamadığında, hastanızın büyük olasılıkla bu biyolojik açıdan farklı, tedaviye dirençli gruba girdiği ve klozapinin önerilmesi gerektiği düşünülebilir. Mantıksal olarak, ikinci bir dopamin blokörünün başarısız olan birincisinden daha etkili olacağını varsaymak için bir neden yoktur.

Tedaviye dirençli ilk epizod hastalarını işaretleyecek bir biyobelirteç mevcut olsaydı son derece değerli olurdu. Böyle bir belirteç henüz olmadığından, tedavi direncini klinik olarak — dopamin blokajının yararlı olmadığını göstererek — belirlememiz gerekmektedir.

SMART-CAT Çalışmasının İçeriği

Bu ilk epizod psikoz çalışmasının, Sekansiyel Çok Değerlendirmeli Randomize Antipsikotik Tedavi Karşılaştırma Çalışmaları (SMART-CAT) olarak bilinen çalışmanın bir özetini sunayım. Adından da anlaşılacağı üzere, çalışma birkaç ardışık aşamadan oluşmaktaydı.

Birinci aşama, hastaların beş antipsikotikten birine randomize edildiği sekiz haftalık bir dönemdi: olanzapin, risperidon, amisülpride, aripiprazol ve perfenazin. İkinci aşama ise yine sekiz haftalık bir dönem olup, 1. aşamada yanıt vermeyen hastalar olanzapin, amisülpride veya klozapine yeniden randomize edildi; hiçbir hasta 1. aşamada aldığı antipsikotiğe yeniden atanmadı.

Değerlendirmeler kör değerlendiriciler tarafından yapıldı; ancak hastalar ve klinisyenleri hangi ilacın kullanıldığını biliyordu. Çin’deki merkezler, hastalık seyrinin erken döneminde olan, daha önce hiç antipsikotik almamış ya da yalnızca minimal düzeyde maruz kalmış 654 ilk epizod şizofreni hastasını randomize etmeyi başardı. Erkek-kadın oranı yaklaşık 50-50 olup yaş ortalaması 27 yıldı.

Kısa bir parantez açmak gerekirse: Ben de bir ilk epizod çalışması yürütmüş biri olarak bu kohortu oluşturmanın kayda değer bir başarı olduğunu belirtmeliyim.

Sonuçlar: PANSS Yanıtı

Bu Hızlı Bakış’ta, yalnızca Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) ile ölçülen psikopatoloji sonuçlarına odaklanacağız — özgün olarak belirlenen birincil sonuç ölçütlerinden biri olan PANSS puanında %40 azalma yanıt ölçütü olarak alındı. Diğer birincil sonuç ölçütü olan tüm nedenlerle tedaviyi bırakma oranını ise büyük ölçüde atlayacağız. Bu sonuç o kadar bilgi verici değildi: kısmen yalnızca 111 hastanın 2. aşamaya geçmesi nedeniyle tedavi grupları arasında fark gözlemlenmedi.

Örneğin klozapin kolunda yalnızca 32 hasta bulunmaktaydı. Bu noktayı akılda tutmak gerekir: bu tür bir çalışma için genel örnek büyüklüğünün etkileyici olmasına karşın bazı sonuçlar çok küçük sayılara dayanmaktadır.

1. Aşama: Belirgin Bir Üstün Ajan Yok

İstatistiksel ayrıntıları geçerek üç temel bulguyu paylaşacağım. Birincisi 1. aşamaya ilişkindir; genel yanıt oranı %55 olup PANSS puan azalması açısından antipsikotikler arasında istatistiksel fark saptanmadı. Bununla birlikte, sayısal dağılım dikkat çekiciydi:

Risperidon ve amisülpride: yaklaşık %62
Aripiprazol ve perfenazin: yaklaşık %44

2. Aşama: Klozapin Öne Çıktı

İkinci bulgu 2. aşamaya aittir; genel yanıt oranı %45 olarak bulundu. Klozapin bu aşamada hem genel yanıt hem de PANSS puan azalması açısından olanzapin ve amisülpridden belirgin biçimde üstün geldi. Bunun tedaviye dirençli bir örneklem olduğunu hatırlatmak gerekir:

Klozapin: %62,5
Amisülpride: %45
Olanzapin: %32

Hastaların Üçte İkisi Bir Yıl İçinde Tedaviyi Bıraktı

Üçüncü bulgu tedavide kalma (retansiyon) ile ilgilidir. 1. ve 2. aşamada randomize edilen hastaların üçte ikisi, bir yıllık doğalcı izlem süresince tedaviyi bıraktı; etkinlik yetersizliği nedeniyle tedaviyi bırakma riski klozapinde daha düşük olsa da hiçbir antipsikotik belirgin biçimde üstün çıkmadı.

Bu yüksek tedaviyi bırakma oranının önemli bir bulgu olduğunu düşünüyorum. Özgün randomize karşılaştırmanın bir parçası olmasa da bu sonuç, ilk epizod hastaları uzun vadede tedavide tutmanın gerçek güçlüğünü gözler önüne sermektedir.

Bir Başarısız Antipsikotik Denemesinin Ardından Klozapine Geçilmeli mi?

Bu çalışmanın yanıt aradığı soruya dönelim. Bu sonuçlara dayanarak, bir antipsikotik denemesi başarısız olduktan sonra klozapine geçilmesini önerir miydim? Hem evet, hem hayır.

Başta da belirttiğim gibi, bir ilk epizod hastasında tedavi direnci klinik olarak ortaya konduktan sonra klozapin denemesi için beklenmemelidir. Bu kohordaki tedaviye dirençli hastalarda klozapin, yalnızca bir denemenin ardından en etkili antipsikotik olarak öne çıktı. Bu, evet kısmına karşılık gelmektedir.

Bununla birlikte, klozapine geçmeden önce iki antipsikotik denenmesini destekleyen sağlam klinik gerekçelerin hâlâ var olduğunu düşünüyorum. Her şeyden önce, kısmi uyum konusunda şüpheler varsa — ki çoğu zaman vardır — ikinci ajan olarak uzun etkili enjektabl bir antipsikotik sunmak isteyebilirsiniz.

Bazı hastalarda ilk antipsikotik yalnızca kötü tolere edilmiş olabilir ve çoğunlukla yan etki yönetimi yapmak zorunda kaldığınız için temiz bir deneme hiç yapılamamıştır. Bu durumda başka bir antipsikotik denemek anlamlıdır.

Ayrıca bir ilacın işe yaramadığı kararının, kısmi etkinlik ile yan etkilerin iç içe geçtiği gri bir bölgede verildiğini de düşünüyorum. Kılavuzların önerdiği kadar net bir tablo her zaman ortaya çıkmıyor. 2. aşamada bile bazı hastalar diğer iki antipsikotiğe yanıt verdi.

Son olarak, klozapine çok erken geçilmesini gerektiren çok güçlü nedenler de söz konusu olabilir — örneğin agresif ve psikotik bir hasta, trajik bir şey olmadan önce en etkili antipsikotiğin sunulmasını gerektirir.

Sonuç: Yılları Kaybetmeyin, Klozapini Erken Değerlendirin

Bu çalışmanın önemi şu mesajında yatmaktadır: tedaviye dirençli bir ilk epizod hastasını klozapine geçirmeden önce yıllar geçirmek — ki bu tipik bir durumdur — doğru değildir. Bunlar, bir gencin okula gitme ya da çalışma kapasitesini yitirdiği kayıp yıllardır.

Bu randomize klinik çalışma, tedavi direnci klinik olarak ortaya konur konmaz — ki bu yalnızca bir antipsikotik denemesinin ardından bile oldukça açık olabilir — klozapinin en etkili antipsikotik olduğunu ikna edici biçimde göstermektedir.

Son bir düşünce daha ekleyeyim. Kendi pratiğimde, denenen antipsikotik sayısına bakılmaksızın, yaklaşık üç ile dört aylık yetersiz yanıt sonrasında ilk epizod hastam ve ailesiyle klozapin konuşması yapmak isterim.

Belki de kullanılan antipsikotik sayısından çok etkisiz tedaviye harcanan süreye odaklanmak gerekir.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis

Xuan Li, MD, PhD; Chang Lu, MD, PhD; Zhaolin Zhai, MD, PhD, et al

Importance

There is an urgent need for algorithm trials that address treatment steps in schizophrenia sequentially. Moreover, there is a debate about whether clozapine should be used after 1 failed antipsychotic drug trial.

Objective

To investigate whether switching to clozapine is effective in patients with first-episode psychosis (FEP) who have not responded to 1 previous antipsychotic drug.

Design, Setting, and Participants

This was a sequential, assessor-blind trial with 2 randomizations conducted across 7 centers in China from February 2019 to October 2022. Included were individuals aged 16 to 45 years and with FEP (schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder). In phase 1, patients with FEP were randomized to receive oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, or perphenazine for 8 weeks. In phase 2, nonresponders were rerandomized to receive olanzapine, amisulpride, or clozapine for another 8 weeks. Responders entered a 1-year naturalistic follow-up. Study data were analyzed from February to August 2025.

Interventions

Specific antipsychotic drugs.

Main Outcomes and Measures

The primary outcomes were as follows (1) symptomatic response, defined as the proportion of patients achieving a greater than or equal to 40% reduction in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and (2) time to all-cause discontinuation, defined as discontinuation of antipsychotic drugs for any reason.

Results

A total of 762 participants were randomized, and 654 (mean [SD] age, 26.9 [7.5] years; 328 male [50.2%]) were eligible for the study. Of the eligible participants, 556 (85.4%) completed phase 1, and 359 (55.1%) responded to treatment. Response rates were 60.5% (78 of 129) for olanzapine, 63.4% (83 of 131) for risperidone, 61.8% (81 of 131) for amisulpride, 44.3% (58 of 131) for aripiprazole, and 45.7% (59 of 129) for perphenazine (χ2 = 18.3; P = .001). In phase 2, 111 nonresponders were rerandomized (41 taking olanzapine, 38 taking amisulpride, and 32 taking clozapine). A total of 92 patients (82.9%) completed phase 2, and the following achieved a response: 13 (31.7%) taking olanzapine vs 17 (44.7%) taking amisulpride and 20 (62.5%) taking clozapine (χ2 = 6.9; P = .03).

Conclusions and Relevance

The majority of patients with FEP responded to an initial antipsychotic drug trial, with risperidone and amisulpride being superior to aripiprazole and perphenazine. In those who initially did not respond to antipsychotic treatment, clozapine was more efficacious than olanzapine and amisulpride based on the PANSS ratings criteria outcome. This study provides some evidence for clinicians to consider regarding use of clozapine as the next sequential treatment after patients have failed an adequate trial with 1 of the more traditional antipsychotics.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03510325.