03. Torsades de Pointes: Antidepresanların ve Antipsikotiklerin Etkisi

Metin sürümü

Torsades de Pointes: Nadir Görülen Ancak Ölümcül Bir Aritmi

Psikiyatrik ilaçların QT uzaması veya torsades de pointes riski üzerindeki etkilerini daha önce ele almıştık. Torsades, ani kardiyak ölümle ilişkili ölümcül bir polimorfik ventriküler aritmdir. Bazı hastalar hiçbir uyarı semptomu yaşamadan —çarpıntı ya da baş dönmesi olmaksızın— hayatını kaybedebilmektedir.

Torsades, kısa vadede dahi yüksek düzeyde tekrarlama eğilimi gösterir. Kendiliğinden geçebilir veya magnezyuma yanıt verebilir; ancak dakikalar ila saatler içinde, zaman zaman art arda nüks etme eğilimindedir. Ne yazık ki kimlerin torsades geliştireceğini öngörecek güvenilir bir yöntem mevcut değildir.

Günümüzde QT uzaması, torsades riskinin en iyi yaklaşık göstergesi olarak kabul edilmektedir; ancak bu ilişki tam olarak doğrusal değildir. Amiodaron gibi bazı ilaçlar belirgin QT uzamasına yol açmakla birlikte torsades ile nadiren ilişkilendirilmektedir.

Psikiyatrik İlaçlar ve QT Uzaması

Birçok psikiyatrik ilaç, hem QT uzaması hem de torsades riskiyle ilişkilendirilmiştir. İlgi çekici bir nokta olarak, QT uzaması riskinin FDA tarafından yeni ilaçların reddedilmesinde en sık bildirilen gerekçe olduğu belirtilmektedir. Torsades’in 1/12.000 ila 1/120.000 vakada görülen nadir bir olay olduğu düşünüldüğünde bu durum oldukça şaşırtıcıdır.

Antidepresanlar, Antipsikotikler ve Torsades

General Hospital Psychiatry dergisinde yayımlanan güncel bir vaka-kontrol çalışması, antidepresan ve antipsikotik ilaçların torsades riskini artırıp artırmadığını incelemiştir. Araştırmacılar, 110 torsades vakasını 3:1 oranında 330 kontrol ile eşleştirmiştir. Kontroller, torsades vakalarından önceki en son üç EKG kaydından oluşturulmuş olup özel bir eşleştirme kriteri uygulanmamıştır. Ardından torsades ile ilişkileri belirlemek amacıyla sekiz değişken incelenmiştir.

Temel bulgular şu şekilde özetlenebilir:

• Antidepresan veya antipsikotik monoterapisi torsades ile ilişkili bulunmamıştır
• Yaş, hepatik yetmezlik ve renal yetmezlik artmış riskle ilişkilendirilmemiştir
• İki veya daha fazla antidepresan kullanımı torsades ile ilişkili bulunmuştur
• Diğer risk faktörleri şunlardır: Tüm bu faktörler arasında iki antidepresan kullanımı en düşük göreli riske sahip olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlılığını korumaktadır. İki veya daha fazla antipsikotik kullanımında ise torsades açısından istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşmayan bir eğilim gözlemlenmiştir. Torsades olayından önceki beş gün içinde verilen ilaçlar çalışmaya dahil edilmiştir.

Çalışma Bulgularının Değerlendirilmesi

Antidepresan veya antipsikotik monoterapisi ile torsades arasında ilişki saptanmaması, mevcut literatürle uyum göstermektedir. En yüksek QT uzatma potansiyeline sahip ilaçlar (örn. sitalopram, ziprasidon, iloperidone, tioridazin) dahi torsades veya ani kardiyak ölümle yaygın biçimde ilişkilendirilmemektedir. Bu durumun kısmen torsades’in nadirliğine ve söz konusu ilaçların neden olduğu görece mütevazı QT uzamasına (10-20 ms) bağlı olduğu düşünülmektedir.

Bununla birlikte çalışma, iki veya daha fazla antidepresan kullanımının anlamlı bir torsades risk faktörü olduğunu ortaya koyarken iki veya daha fazla antipsikotik kullanımının anlamlılık sınırına yaklaştığını göstermektedir. Bu polifarmasi riski daha önce de önerilmiş olmakla birlikte, özellikle antipsikotikler için birden fazla ilaç yerine kümülatif dozun riski artırdığı düşünülmekteydi. Antidepresanlar açısından ise bu yaklaşım görece yenidir. Yazarlar, iki antidepresana ihtiyaç duyulmasının daha ağır bir hastalık tablosuna işaret edebileceğini ve bu durumun kötü kardiyak sonuçlarla ilişkili olabileceğini öne sürmektedir.

Antidepresan Augmentasyonu ve Torsades

İlgi çekici biçimde, augmentasyon amacıyla yaygın kullanılan antidepresanlar (bupropion, mirtazapin, trazodon) torsades vakalarında en sık reçete edilen ilaçlar arasında yer almıştır. Çalışma bu ilişki üzerine spekülasyon yapmamakla birlikte söz konusu ilaçların torsades riskindeki olası rolleri hakkında soru işaretleri doğurmaktadır.

• Bupropion: Genel olarak QT uzaması riski taşımadığı kabul edilmektedir. Bir sinyal saptandığında bunun taşikardiye ve Bazett düzeltmesine bağlı bir artefakt olduğu düşünülmektedir.
• Mirtazapin: Kanıtlar çelişkilidir; bir çalışma ani kardiyak ölümle ilişki saptamış olmakla birlikte nedensellik ilişkisi netlik kazanmamıştır. Bazı kardiyologlar SSRI’lara kıyasla daha güvenli olduğunu düşünse de bunu destekleyen güçlü veriler bulunmamaktadır.
• Trazodon: QT etkileri açısından yaygın biçimde bilinmemekle birlikte 2020 yılında yayımlanan bir çalışma, bazı vakalarda trazodonun ziprasidona kıyasla daha fazla QT uzamasına yol açtığını göstermiştir.

Çalışmanın Sınırlılıkları ve Gelecek Yönelimler

Çalışmanın küçük örneklem büyüklüğü, bireysel ajanlara ilişkin sinyallerin saptanma kapasitesini kısıtlamaktadır. “Diğer antidepresanlar” olarak adlandırılan gruba ilişkin bulgular, rastlantısal olabilir ya da çoklu karşılaştırmalar için düzeltme yapılmamasından kaynaklanıyor olabilir. Bununla birlikte bu sonuçlar dikkat çekici olup daha ileri araştırmaları hak etmektedir.

Çalışma, QT aralığı ile torsades arasında bir korelasyon saptamıştır (vakalarda 501 ms’ye karşılık kontrollerde 448 ms). Ancak torsades daha düşük QT değerlerinde de ortaya çıkabilmekte ve QTc >500 ms olan pek çok hasta torsades yaşamamaktadır; dolayısıyla risk değerlendirmesinde keyfi QT eşik değerlerinin belirlenmesinden kaçınılması büyük önem taşımaktadır.

Çalışmada bradikardiye yer verilmemiş olması önemli bir eksiklik oluşturmaktadır. Pek çok uzman tarafından torsades için en önemli risk faktörü olarak kabul edilen bu bulgunun çalışmada yer almaması, psikiyatrik ilaçların büyük çoğunluğunun kalp hızını hafifçe artırdığı göz önünde bulundurulduğunda daha da anlamlı hale gelmektedir.

Umut verici bir bulgu olarak, 110 torsades hastasından yalnızca 2’si hayatını kaybetmiştir. Bu düşük mortalite oranı büyük olasılıkla monitörizasyonlu bir ortamda bulunmaya bağlıdır. Bununla birlikte torsades grubunda genel mortalite oranı kontrollere kıyasla 3 kat daha yüksek saptanmıştır.

Yüksek Riskli Hastaların Korunması

Antidepresan ve antipsikotik polifarmasisi ile torsades ilişkisine yönelik daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Bununla birlikte bu çalışma önemli sorular gündeme getirmektedir.

Birden fazla torsades risk faktörü taşıyan ve psikiyatrik ilaç gerektiren hastalar için psikedelik araştırmalar alanından ilgi çekici bir gelişme çözüm sunabilir. Bağımlılık tedavisinde kullanılan psikedelik bir madde olan ibogain, belirgin QT uzatıcı özellikler taşımakta ve geçmişte ani ölüm vakalarına neden olmuştur.

Ancak daha yakın bir dönemde, tedavi öncesinde hastalara yüksek doz magnezyum verilmesini içeren bir ibogain protokolü geliştirilmiştir. Bu yaklaşımın torsades riskini anlamlı ölçüde azalttığı görülmektedir. Daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmakla birlikte erken dönem sonuçlar umut vericidir.

Gelecekte, kapsamlı risk değerlendirmesi ve yakın kardiyak monitorizasyonu ile birlikte, benzer bir yaklaşımın antipsikotik ilaç gerektiren yüksek riskli hastalarda uygulanması değerlendirilebilir.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study

Samuel Cyr, Lydia Abdelaziz, Anthony Minichiello, Maxime Bouvier, Oriel Djona, Céline Fiset, Rafik Tadros, Sylvie Levesque, Charline Daval, Viviane Lavigne, Paul Khairy, Stanley Nattel, Judith Brouillette

Objectives and Methods

Psychotropic drugs may prolong the corrected QT interval (QTc), which has been associated with torsades de pointes (TdP). Our aim is to measure the relative impact of psychotropic drug use on TdP. A case-control study was conducted on 110 cases of confirmed TdP, and 330 matched controls. Hierarchical regression was performed by first including pre-identified risk factors (including demographic, medical conditions, and drugs such as antiarrhythmics) and then psychotropic drugs (antidepressants and antipsychotics). Population attributable risks (PAR) were calculated.

Results

At the time of admission, TdP was the primary, secondary, or complication diagnosis in 32.7 %, 30.9 %, and 36.4 % of cases, respectively. There were more patients with TdP who died during hospitalization compared to controls (7.3 % vs. 2.7 %, p < 0.05), but TdP was the cause of death in only two (1.8 %) of them. In our final regression model, age, hepatic and/or renal failure and antidepressant/antipsychotic drug monotherapy were not associated with TdP. On the other hand, the use of other QTc-prolonging drugs, female sex, left ventricular dysfunction, acute myocardial infarction, hypokalemia, and use of ≥ 2 antidepressants were all significantly associated with TdP, with PAR of 55.3 %, 41.8 %, 26.2 %, 13.0 %, 11.7 %, and 6.3 % respectively.

Conclusions

In analyses adjusting for concomitant conditions/drugs, antidepressant or antipsychotic monotherapy was not associated with TdP while the use of ≥ 2 antidepressants was. However in terms of PAR, the use of other QTc-prolonging drug, including antiarrhythmics, sex, and left ventricular dysfunction carried a higher burden than the use of ≥2 antidepressants. These findings may inform and assist in balancing the risks and benefits of psychotropic drugs.

Kaynak

Cyr, S.; Abdelaziz, L.; Minichiello, A.; Bouvier, M.; Djona, O.; Fiset, C. et al. (2025). Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study. General Hospital Psychiatry; 94:16-23.