03. Tedaviye Dirençli Depresyon: Augmentasyon için Lityum mu Quetiapine mi?

Metin sürümü

Tedavi Seçiminde Risk-Yarar Gerekçesi

Yardımcı olmaya çalış, zarar verme ilkesi doğrultusunda, en uygun risk-yarar profiline sahip ilaçlar denendikten sonra daha az elverişli profile sahip alternatiflere geçilmelidir.

Bu mantık, STAR*D çalışmasında açıkça görülmektedir: daha güvenli ilaçlarla yapılan iki denemede yetersiz yanıt alınması koşulu aranmıştır.

Söz konusu ilaçlar arasında SSRI’lar, venlafaksin, buspiron ve bupropion yer almakta; bu denemelerden yetersiz yanıt alınması durumunda nortriptilin, mirtazapin veya lityum augmentasyonu gibi daha az elverişli yan etki profiline sahip seçeneklere geçilmektedir.

İki yetersiz yanıtlı denemeden sonra pek çok klinisyen, daha az elverişli yan etki profiline sahip bir diğer seçenek olan quetiapine ile augmentasyonu da değerlendirilebilir. Atipik antipsikotik ilaçlar STAR*D kapsamında incelenmediğinden, göreli etkinliği değerlendirmek için bu kaynağa başvurmak mümkün değildir. Neyse ki, Birleşik Krallık’tan yürütülen yeni bir prospektif açık etiketli çalışma, lityum ve quetiapine augmentasyonunun gerçek dünya karşılaştırmasıyla bu soruyu yanıtlamayı amaçlamaktadır.

Çalışma Tasarımı: Lityum ile Quetiapine Augmentasyonunun Karşılaştırılması

Çalışmaya, en az iki antidepresan denemesinde yetersiz yanıt alınan ve HAM-D skoru 14 veya üzerinde olan yetişkinler dahil edilmiştir. Katılımcılar, quetiapine (150-300 mg/gün) veya lityum (hedef serum düzeyi 0,6-1,2) alacak şekilde randomize edilmiştir.

• Dışlama kriterleri: Bipolar bozukluk veya psikotik bozukluklar
• 107 katılımcı quetiapine grubuna randomize edilmiş, 95’i tedaviye başlamıştır
• 105 katılımcı lityum grubuna randomize edilmiş, 84’ü tedaviye başlamıştır Bu neden önemlidir? Çünkü çalışmada, son gözlem değerinin ileriye taşındığı (last observation carried forward) niyet-te-tedavi (intent-to-treat) analizi kullanılmıştır. Dolayısıyla quetiapine grubunun %11’i ve lityum grubunun %20’si tedaviye hiç başlamamış olmasına karşın, bu katılımcılar başlangıç depresyon skorları kullanılarak son analize dahil edilmiştir.

Birincil Sonuçlar: Semptom Yükü

8. haftanın ardından:

• Quetiapine grubundaki hastaların %10’u (107’de 11’i), Montgomery-Åsberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği’ne (MADRS) göre remisyona ulaşmıştır
• Lityum grubundaki hastaların %6’sı (105’te 6’sı) MADRS’a göre remisyona ulaşmıştır İstatistiksel olarak anlamlı değildir. Ancak şunu göz önünde bulundurmak gerekir; bu, yüksek düzeyde tedaviye dirençli bir popülasyondur:
• Tüm katılımcılar en az iki denemede başarısızlıkla karşılaşmıştır
• %60’ı üç veya daha fazla denemede başarısızlıkla karşılaşmıştır Yazarlar, kronik ve dalgalanan bu semptom profilinin bu grupta yaygın olduğunu vurgulamakta; bu nedenle hastaları bir yıl boyunca izleyerek semptomları haftalık olarak uygulanan Kısa Depresif Semptomatoloji Envanteri’nin (QIDS) öz bildirim formuyla takip etmişlerdir.

Sonuçları ölçmek için kullanılan yöntem:

• QIDS skorları: Hafif ≥6, Orta ≥11, Ağır ≥16
• Eğri altında alan (AUC) hesaplanmış; bu değer, esasen yıl boyunca toplam semptom yükünü temsil etmektedir Eldeki bulgular:
• 52 hafta boyunca quetiapine grubunun QIDS puanları, lityum grubuna kıyasla 68 puan daha düşük seyretmiştir
• Bu, ortalamada haftada yalnızca 1 puandan biraz fazla bir farka karşılık gelmektedir Bu fark istatistiksel olarak anlamlı olup çalışmanın birincil sonuç ölçütünü oluşturmaktadır.

52. Haftada Tedaviyi Bırakma ve Remisyon

Bırakma oranlarına ilişkin kaygılara karşın, ilacı bırakma süresi bakımından anlamlı bir fark saptanmamıştır:

• Lityum grubunda 84’te 42’si tedaviyi tamamlamıştır
• Quetiapine grubunda 95’te 58’i tedaviyi tamamlamıştır 1 yılın ardından:
• Quetiapine: 107’de 12’si remisyonda (%11)
• Lityum: 105’te 9’u remisyonda (%9) Yine de istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Bu oranlar STARD bulgularıyla uyum içindedir. STARD, üç başarısız denemeden sonra %13 remisyon bildirmiştir.

Yan Etkiler ve Tolerabilite

STAR*D’de etkinlik farkları belirgin değildi; ancak yan etkiler çoğu zaman belirleyici etken oldu. Bu çalışmada da durum farklı değildi.

Yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakma:

• Quetiapine: %46
• Lityum: %33 Ne yazık ki yazarlar, hastaların tedaviyi bırakmasına yol açan yan etkileri ayrıntılı olarak belirtmemiştir. Lityum grubunda yalnızca bir ciddi advers olay (akut böbrek yetmezliği) gözlemlenmiştir.

Hasta Bağlantılı Yan Etki Envanteri (PRISE) ile ölçülen toplam yan etki yükü açısından gruplar arasında genel bir fark bulunmamıştır. Ancak makalede, şiddeti değerlendirmek amacıyla her bildirilen yan etkinin tolerabilitesine yer verilmemiştir.

Kilo Alımı ve EPS

Her gruptan yalnızca bir katılımcı, PRISE sürecinde kilo alımı bildirmiştir. Diğer kaynaklarda kilo alımının daha yüksek prevalansta bildirildiği göz önüne alındığında, her iki kolda da daha fazla katılımcının sekizinci haftadaki ilk PRISE değerlendirmesinden önce tedaviyi bırakmış olup olmadığı sorusu akla gelmektedir.

PRISE’a göre lityum kullanan katılımcıların %38’inde, quetiapine kullananların ise %15’inde tremor bildirilmiştir. Ancak çalışmada EPS benzeri semptomlar için başka bir değerlendirme aracı kullanılmamıştır; bu durum, özellikle majör depresyonda uzun süreli antipsikotik kullanımı açısından ciddi bir endişe kaynağı oluşturmaktadır.

Klinik Çıkarımlar

Bu gerçek dünya karşılaştırması, tedaviye dirençli majör depresyonda lityum ve quetiapine augmentasyonunun göreli etkinliği hakkında önemli veriler sunmaktadır.

Quetiapine, depresif semptomların zaman içinde azaltılmasında hafif bir üstünlük gösterse de her iki seçenek benzer remisyon oranları ve tedaviyi bırakma örüntüleri sergilemiştir.

Klinisyenler olarak bu ilaçların risk-yarar profilini her hasta için ayrı ayrı dikkatle değerlendirmemiz gerekmektedir.

Hem quetiapine hem de lityumun daha kaygı verici yan etki profilleri, benign yan etki profiline sahip alternatiflerin kısıtlı olduğu bipolar depresyonda daha gerekçeli görünebilir.

Sonuç olarak, lityum veya quetiapine augmentasyonu kararı; hastanın bireysel gereksinimleri, tercihleri ve olası riskler gözetilerek hastalarımızla kapsamlı bir şekilde tartışılmalıdır.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK

Prof Anthony J Cleare, PhD, Jess Kerr-Gaffney, PhD, Prof Kimberley Goldsmith, PhD, Zohra Zenasni, MSc, Nahel Yaziji, MSc, Huajie Jin, PhD, Alessandro Colasanti, PhD, Prof John R Geddes, MD, Prof David Kessler, MD, Prof R Hamish McAllister-Williams, PhD, Prof Allan H Young, PhD, Alvaro Barrera, PhDf, Lindsey Marwood, PhD, Rachael W Taylor, PhD, Helena Tee, MS

Background

Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.

Methods

We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.

Findings

Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42·4 years (SD 14·0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68·36 [95% CI -129·95 to -6·76; p=0·0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).

Interpretation

Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.

Funding

National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment programme.

Kaynak

Cleare, A.; Kerr-Gaffney, J.; Goldsmith, K.; Zenasni, Z.; Yaziji, N.; Jin, H. et al. (2025). Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry; 12(4):276-288.