Text version

Tedaviye Dirençli Bipolar Depresyonda Pramipeksol

Bipolar depresyon son derece inatçı bir tablo sergileyebilir. Bipolar bozukluğu olan hastalar zamanlarının yaklaşık yarısını semptomatik geçirmekte olup bu sürenin büyük çoğunluğu depresif dönemlerden oluşmaktadır.

Pek çok hasta için standart tedaviler yeterli düzelme sağlayamamaktadır. Bipolar depresyon için FDA onaylı ilaçların tamamını denemiş ve hastamız hâlâ tedaviye yanıt vermiyorsa ne yapmalıyız?

Bugün, tam da bu hasta grubunda pramipeksolü eklenti tedavi olarak araştıran PAX-BD çalışmasını inceliyoruz.

Tedaviye Dirençli Bipolar Depresyonun Tanımı

Bu çalışmada tedaviye dirençli bipolar depresyon pragmatik bir yaklaşımla tanımlanmıştır. Hastalar aşağıdakiler gibi yaygın olarak önerilen en az iki ilaca yanıt vermemiş, bu ilaçlara tolerans gösterememiş veya bunları reddetmiştir:

• Ketiapin
• Olanzapin (fluoksetin ile veya fluoksetsiz)
• Lamotrijin
• Luasidon

Bu sorun küçümsenmemelidir. Bipolar depresyonu olan hastaların yaklaşık yarısı altı ay sonunda hâlâ depresif seyretmekte, üçte biri ise yıl boyunca semptomatik kalmaktadır. Tedaviye yanıtsızlık, intolerans veya tedaviyi kabul etmeme, bipolar bozukluğun genel finansal ve duygusal yüküne önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Yaygın biçimde kullanılan antidepresanların bipolar depresyondaki etkinliği tartışmalıdır. Etkili ve iyi tolere edilen tedavi seçeneklerinin bulunması kritik öneme sahiptir.

Bipolar Depresyonda Pramipeksol Kullanımının Gerekçesi

Pramipeksolü ağırlıklı olarak Parkinson hastalığında kullanılan bir dopamin agonisti olarak biliyor olabilirsiniz. Buradaki hipotez, bipolar depresyonun hipodopaminerjik bir durumu kapsadığıdır. Prelinik çalışmalar pramipeksolün hipokampal nörogenezi artırabildiğini göstermektedir; bu, yaygın bir antidepresan mekanizmasıdır. Ayrıca önemle belirtmek gerekir ki, bipolar depresyonda daha önce gerçekleştirilen küçük ölçekli çalışmalar bazı pozitif sinyaller ortaya koymuştur.

PAX-BD çalışması, bu hipotezi daha büyük ölçekli, plasebo kontrollü bir ortamda titizlikle test etmeyi amaçlamıştır.

Çalışma Tasarımı ve Birincil Sonlanım

Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya; lityum, valproat, karbamazepin veya lamotrijin gibi duygudurum dengeleyiciler alan bipolar I veya II depresyonu olan hastalar dahil edilmiştir. Katılımcılar, mevcut duygudurum dengeleyicilerine ek olarak pramipeksol (günde 2,5 mg’a kadar) veya plasebo almıştır. Birincil sonlanım noktası, 12. haftada öz bildirimli depresif belirtilerde (QIDS-SR) meydana gelen değişiklikti.

12 Haftalık Sonuçlar: İstatistiksel Anlamsızlığa Karşın Büyük Klinik Etki

12. haftada pramipeksol grubunda QIDS-SR skorlarında daha belirgin bir düşüş gözlemlendi; ortalama 4,4 puanlık azalmaya karşın plasebo grubunda ortalama 2,1 puanlık azalma saptandı. Bu, iyi bir etki büyüklüğüne sahip klinik açıdan anlamlı bir iyileşmeye karşılık gelmektedir. Bununla birlikte, 12. haftada istatistiksel anlamlılık eşiğine ulaşılamamıştır.
13. haftadaki bu anlamsız p değerinin bulguların önüne geçmesine izin vermemek gerekir. Çalışma, COVID-19 pandemisinin ağır biçimde etkilediği yavaş hasta alımı nedeniyle fon sağlayıcı tarafından erken sonlandırılmıştır.

Bu durum, planlanan kayıt hedefi yerine yalnızca 39 katılımcının randomize edilmesi anlamına gelmiştir. Araştırmacılar, belirgin klinik iyileşmeye karşın birincil sonlanımın istatistiksel anlamlılığa ulaşamamasının en olası nedeninin küçük örneklem büyüklüğü olduğunu öne sürmektedir.

Umut Vaat Eden Uzun Vadeli Sonuçlar

Uzun vadeli sonlanım umut verici görünmektedir; ancak zamanla artan çıkışlar nedeniyle veriler yıpranma yanlılığından etkilenmiş olabilir. 36. haftada pramipeksol, QIDS-SR skorlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla azalma göstermiş; depresyon yanıt ve remisyon oranları istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır.

Pramipeksol kullanan hastalarda ayrıca 36. ve 48. haftalarda psikososyal işlevsellikte anlamlı iyileşmeler gözlemlenmiş; yanıt ve remisyon oranları plaseboya kıyasla daha iyi seyretmiştir. Pramipeksolün tam terapötik etkilerinin yalnızca 12 haftalık bir sürenin ötesinde, daha uzun bir dönemde ortaya çıkıyor olması; bu hasta grubunda daha uzun süreli çalışmalar planlanması gerektiğine işaret etmektedir.

Küçük Örneklem Büyüklüğünün Çıkarımları Kısıtlaması

Umut verici olmakla birlikte çalışma, dikkatli klinik değerlendirme gerektiren birkaç alan daha öne çıkarmaktadır. Küçük örneklem büyüklüğü, çalışmanın en önemli kısıtlılığıdır.

Erken kapatma, sonraki takip noktalarında son derece küçük sayılara yol açmış; ayrıca bu küçük boyut, gruplar arasındaki başlangıç hasta karakteristiklerindeki dengesizliklere de katkıda bulunmuş olabilir. Dolayısıyla uzun vadeli sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı olsa da, bunlar çalışmada daha uzun süre kalan çok daha küçük bir katılımcı alt grubundan elde edilmiştir.

Güvenlik Değerlendirmeleri: Hipomani ve Mani Riski

Hipomani ve mani riski, kritik bir güvenlik noktasıdır. ASRM skoru ile öz bildirilen manik belirtiler, gruplar arasındaki başlangıç farklılıkları düzeltildikten sonra 12. haftada pramipeksol grubunda 1,2 puan daha yüksek bulunmuştur; ancak bu fark sonraki takip noktalarında iki grup arasında eşitlenmiştir.

12. haftada gözlemci değerlendirmeli YMRS skorlarında gruplar arasında fark saptanmamıştır. Nadir olmakla birlikte, psikotik belirtiler ve hastaneye yatış gerektiren bir manik relaps vakasının ciddi advers olay olarak pramipeksole bağlandığı bildirilmiştir.

Genel olarak hipomani veya mani ile ilişkili advers olaylar pramipeksol kolunda daha sık görülmüş; pramipeksol katılımcılarının %44’ü etkilenirken plasebo grubunda bu oran %29 olmuştur.

Dolayısıyla hastanız için pramipeksol denemeyi düşünüyorsanız klinik bir ipucu: Özellikle tedavinin erken döneminde hipomanik veya manik belirtiler açısından titiz bir izlem zorunludur.

Dürtü Kontrol Davranışları

Dürtü kontrol davranışları olarak sınıflandırılan advers olaylar, plasebo grubundaki %19’a kıyasla pramipeksol kullanan katılımcıların %33’ü tarafından bildirilmiştir. Bunlar arasında şunlar yer almaktadır:

• Kumar oynama
• İnternet oyunları
• Aşırı alışveriş
• Yeme
• Saç koparma

Bu durum, Parkinson hastalığı nedeniyle ilaç kullanan hastalar için bilinen bir sorundur; dopaminerjik bir etkidir. Bu potansiyel yan etkinin farkında olunmalı ve yeni dürtü kontrol davranışları açısından rutin tarama yapılmalıdır.

Pramipeksolün Antipsikotiklerle Kombinasyonu

Bu çalışmanın dikkat çekici nüanslarından biri, antipsikotik eş tedavisi meselesidir. Çalışma başlangıçta; pramipeksol bir dopamin agonisti, antipsikotikler ise dopamin antagonisti olduğu gerekçesiyle çalışma süresince antipsikotik kullanımını yasaklamıştır. Bu kısıtlama hasta alımını ciddi ölçüde sekteye uğratmıştır.

Söz konusu kural daha sonra gevşetilmiştir. Makale, çalışmadaki hastalar arasında gözlemlenen farklılıklara dayanarak, pramipeksol ile antipsikotik kombinasyonunun depresif yanıtı olumsuz etkilemeksizin manik belirti riskini azaltabileceğini temkinli bir şekilde öne sürmektedir.

Bu durum, pramipeksolün D3 reseptörlerine daha yüksek afinitesi ile pek çok antipsikotiğin D2 reseptörlerine daha güçlü afinitesi göz önünde bulundurulduğunda farmakolojik açıdan anlamlıdır. Bu konuda daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmakla birlikte, kritik bir klinik nokta olma özelliğini korumaktadır. Antipsikotikler ve pramipeksolün kombinasyonu hastamız için faydalı olabilir.

Klinik Çıkarımlar

Peki tüm bunlar bizi nereye götürüyor? PAX-BD çalışması, erken sonlandırılmış olmasına ve küçük örneklem büyüklüğüne karşın, pramipeksolün tedaviye dirençli bipolar depresyon için etkili bir adjuvan tedavi seçeneği olabileceğine dair kanıt sunmaktadır.

Birden fazla standart tedaviye yanıt vermemiş gerçek anlamda güç bipolar depresyon vakalarında pramipeksol, eklenti olarak değerlendirilmesi gereken bir seçenektir. Ancak düşük dozla başlamak, yavaş titre etmek ve hipomani, mani ile dürtü kontrol sorunları açısından dikkatli bir izlem sürdürmek unutulmamalıdır.

Yazarlar, daha büyük ölçekli ve kesin bir çalışmanın gerekli olduğu ve böyle bir araştırmanın geliştirilmiş hasta alım stratejileri ile daha gerçekçi bir örneklem büyüklüğü hedefiyle uygulanabilir olduğu sonucuna varmaktadır. Kritik bir nokta olarak gelecekteki çalışmalar, başlangıçtan itibaren kesinlikle antipsikotiklerin eş zamanlı kullanımına izin vermelidir.