01. Ondansetron Şizofrenide Negatif Semptomlar İçin Etkili midir?

Metin sürümü

Ondansetronun Negatif Semptomlar Üzerindeki Etkinliği ve Güvenilirliği

Bu Quick Take yazısında, pratik bir soruyu ele alan sistematik bir derleme ve meta-analize bakıyorum. Rezidüel semptomları, özellikle negatif semptomları olan şizofreni hastama mevcut tedaviye ek bir şeyler ekleyebilir miyim? Daha somut olarak sormak gerekirse, bu tür hastalara ondansetron eklemek ne anlam ifade eder?

Mısırlı meslektaşlar tarafından kaleme alınan bu makale yakın zamanda General Hospital Psychiatry dergisinde yayımlandı. Ondansetronu büyük olasılıkla bir antiemetik olarak tanıdığınız için, bu ilacın şizofreni tedavisinde gündeme gelmesi ilginizi çekebilir.

Negatif Semptomlar İçin Yeni Seçeneklere İhtiyaç Var

Konunun gerekçesi şu şekilde özetlenebilir: Rezidüel negatif semptomlar şizofrenide yaygın görülür ve işlevsellik kaybının temel nedeni olarak öne çıkar. Motivasyon eksikliği ya da anhedoni—veya buna apati de diyebiliriz—hayatın hemen her alanında başarıyı son derece güçleştirmektedir. Aileler bu durumu zaman zaman tembellik olarak nitelendirse de sorunun özü aslında negatif semptomlardır.

Ne var ki antipsikotikler, negatif semptomlar üzerinde genel itibarıyla yetersiz kalmaktadır. Antipsikotik kullanımına bağlı aşırı dopamin blokajı negatif semptomları daha da ağırlaştırabilir. Bu nedenle, motivasyon sistemleriyle ilişkili beyin bölgelerindeki dopamin tonunu azaltmayan bir ajan de dahil olmak üzere, negatif semptomları olan hastalarımız için alternatif tedavi yaklaşımlarına acil bir ihtiyaç duyulmaktadır.

Ondansetron 5-HT3 Reseptörlerini Bloke Eder

İşte ondansetron bu noktada devreye girmektedir. “Ondansetron kemoterapi ya da radyoterapi gibi kanser tedavilerine bağlı bulantı ve kusmada kullanılan bir ilaç değil miydi?” diye düşünüyorsanız, haklısınız.

Ancak ondansetronu psikiyatri açısından ilgi çekici kılan tam da budur. Ondansetron, beyin ve periferde geniş bir dağılım gösteren serotonin 5-HT3 reseptörlerini bloke eder. 5-HT3 antagonizması olan bir antidepresan olan Mirtazapin, bazı çalışmalarda negatif semptomlar üzerinde olumlu etki göstermiştir. SSRI’ların da bazı çalışmalarda negatif semptomlar üzerinde belirli düzeyde yarar sağladığı bildirilmiştir.

Bununla birlikte, ondansetronun negatif semptomları nasıl iyileştirebileceğine ilişkin mekanizma henüz spekülatif olmaya devam etmektedir ve bu noktada fazla spekülasyon yapmaktan kaçınmak istiyorum. Ondansetrona ait ampirik veriler çerçevesinde kalarak doğrudan çalışmayı ele alalım.

Meta-Analizde Sekiz Çalışma Havuzlandı

Araştırmacılar, şizofreni hastalarında ondansetronun kullanıldığı ve semptomların standart bir psikopatoloji ölçeği olan PANSS (Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği) ile değerlendirildiği randomize kontrollü çalışmaları belirlemek amacıyla çeşitli elektronik veri tabanlarını taradı. Primer sonuç ölçütü olarak PANSS negatif alt ölçeği seçildi.

Meta-analize dahil edilebilecek sekiz çalışma tespit edildi; bu çalışmaların toplam örneklem büyüklüğü 533 araştırma katılımcısından oluşmaktaydı. Çalışmaların büyük çoğunluğu, ondansetronun stabil bir antipsikotik rejime eklendiği ekleme tedavisi tasarımına sahip olmakla birlikte hepsinde bu durum söz konusu değildi. Çalışmaların neredeyse tamamı yaklaşık 12 hafta süren, görece kısa dönemli çalışmalardı.

Negatif Semptomlar İyileşti, Pozitif Semptomlar İyileşmedi

Analizler, negatif semptomlar açısından istatistiksel olarak anlamlı bir yarar olduğunu ortaya koyarken pozitif semptomlar üzerinde böyle bir etki saptanamadı. Havuzlanmış ortalama fark olarak bildirilen etki büyüklüğü 2,96 olarak hesaplandı. Yazarlar, bu değerin büyüklüğü göz önüne alındığında klinik açıdan anlamlı olabileceğini savundu.

Yazarların, yalnızca istatistiksel değil klinik anlamlılık iddiasını değerlendirmeme yardımcı olmak ve bulguların genel boyutunu daha anlaşılır biçimde özetlemek amacıyla bir Cohen’s d ya da daha da iyisi, tedavi için gerekli sayı (NNT) sunması yararlı olurdu.

Yan Etkiler ve Sınırlılıklar

Yan etkiler açısından değerlendirildiğinde, yalnızca konstipasyon istatistiksel olarak anlamlı bir yan etki olarak öne çıktı. Bir diğer önemli bulgu ise—belki de şaşırtıcı olmayan bir şekilde—bu çalışmalarda gözlemlenen heterojenlikti; bu heterojenlik kısmen araştırmaların dünyanın farklı ülkelerinde yürütülmüş olmasından kaynaklanmaktaydı. Dolayısıyla bu meta-analizi belirli bir temkinlilikle yorumlamak gerekir; zira belki bir arada değerlendirilmemesi gereken çalışmaları birleştiriyor olabiliriz. Ancak elimizdeki veri şimdilik bu kadardır.

Peki bu bizi nereye bırakıyor? Sanmıyorum ki pek çok hekim, rutin olarak ondansetronu antipsikotik rejimine ekleme yolunu tercih etsin. Sonuçta, özellikle yüksek dozlarda QTc uzaması gibi bazı riskler söz konusudur.

Öte yandan serotonin sendromuna yol açıp açmayacağı ya da en azından bu tabloya katkıda bulunup bulunmayacağı sorusu da gündeme gelmektedir. Bu endişenin pratikte temelsiz olduğunu düşünüyorum, ancak literatürde ve internet kaynaklarında bu konuya rastlayabilirsiniz. Bununla birlikte, meta-analiz bazı hastaların yararlanabileceğine işaret etmektedir.

GLP-1 Agonistine Bağlı Bulantıda Ek Yarar Sağlayabilir

Bu noktada bir hususa daha değinmek istiyorum. Ondansetron üzerine bir makaleyi şu an ele almanın neden anlamlı olduğunu düşündüren başka bir gerekçe daha var.

Giderek daha fazla psikiyatri hastasının antipsikotiklere bağlı kilo artışını önlemek amacıyla GLP-1 agonisti ile tedavi edildiği bu dönemde, özellikle tedavinin başlangıç aşamasında GLP-1 agonistlerinin sık görülen bir yan etkisi olan bulantı ve kusma nedeniyle bu ilaçlara toleransı olmayan hastalarla karşılaşabilirsiniz. Aile hekimliği ve gastroenteroloji alanındaki meslektaşlarımızın bu yan etkileri yönetmek için ondansetronu endikasyon dışı kullandığını biliyorum.

Bu bağlamda ondansetron, GLP-1 agonistine bağlı bulantı ve kusmada ekleme tedavisi olarak güvenle kullanılabilmenin ötesinde, hastaya negatif semptomları iyileştirme yönünde ek bir terapötik yarar da sunabilir.

Sonuç: Seçenekler Kısıtlıyken Ondansetronu Göz Önünde Bulundurun

Şizofreninin negatif semptomları için seçenekleriniz tükendiğinde, antiemetik ondansetronu aklınızın bir köşesinde tutun.

Denemek isterseniz, ekleme tedavisi çalışmalarında kullanılan doz 4 mg ile 8 mg arasındaydı. Endikasyon dışı kullanım söz konusu olacağından, her zamanki gibi dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesi yapmanız ve bunu belgelemeniz gerekmektedir.

Gerçekçi beklentiler içinde olalım ve mucizeler beklemeyelim. Ondansetronun negatif semptomlar üzerindeki etki büyüklüğünün küçük olacağını düşünüyorum; hastaların büyük çoğunluğunda klinik düzeyde belirgin bir fark gözlemlenmeyebilir. Bu nedenle en önemlisi: yeterli yarar elde edilemezse ilacı kesmeye hazırlıklı olun.

Abstract

Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.

Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Omar Kassar, Omar Shaheen a, Abdullah Selim, Mahmoud Soliman , Lamees Taman, Ahmed Elshahat, Moaz Elsayed Abouelmagd

Purpose

It has been shown that 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptors are involved in the pathogenesis of schizophrenia. This systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs) evaluates the efficacy and safety of ondansetron, a potent 5-HT3 receptor antagonist, as adjunctive treatment for the management of schizophrenia, especially the negative symptoms.

Methods

A comprehensive search of electronic databases, including PubMed, Scopus, Cochrane, and Web of Science, was performed in October 2024. We included only randomized controlled trials (RCTs), and their data were extracted and analyzed using RevMan 5.4 software. The primary outcome was the PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) negative subscale.

Results

Eight RCTs involving 533 patients were included in the study. Ondansetron showed a statistically significant improvement in PANSS negative subscale at 12 weeks [pooled as mean difference, MD = -2.96, 95 % CI [-4.69, -1.24], P-value = 0.00007] and in general psychopathology scale [MD = -2.71, 95 % CI [-3.52, -1.90] compared to placebo. However, ondansetron and placebo did not differ in reduction of PANSS positive subscale [MD = 0.1, 95 % CI [-1.19, 1.38], P-value = 0.88], and depression scale. Ondansetron showed no significant difference regarding tardive dyskinesia between the two groups. However, constipation was significant in the ondansetron group over placebo.

Conclusion

The study findings provide valuable insights into the efficacy of ondansetron, a serotonin receptor antagonist, in managing schizophrenia, particularly negative symptoms. However, the limitations of the study highlight the need for caution in interpreting these results. Further high-quality trials are required to confirm our findings and explore the long-term impact of ondansetron in the treatment of schizophrenia.

Kaynak

Kassar, O.; Shaheen, O.; Selim, A.; Soliman, M.; Taman, L.; Elshahat, A. et al. (2025). Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry; 96:37-46.