02. Alkol Kullanım Bozukluğunda Naltreksone: Dozlama, İzleme ve Karaciğer Güvenliği

Şimdi, alkol kullanım bozukluğunun yönetiminde naltrekson hakkında konuşacağız. Bu, en azından Amerika Birleşik Devletleri’nde, en güçlü silah, en yaygın kullanılan ilaçtır.

Oral naltrekson, ABD’de 1994 yılında FDA tarafından, abstinans (alkol kullanmama) değil, ağır içmeyi azaltma temelinde onaylandı. Etki mekanizması, alkol alımına yanıt olarak endojen opioid salınımını bloke ederek alkolün ödüllendirici etkilerini azaltmaktır. Etkileri, aşerme belirgin olduğunda en yüksektir ve bu muhtemelen tüm bağımlılık yapıcı maddelerde olduğu gibi, bir maddeyi kullanmanın beklenti aşamasının, maddeyi gerçekten kullanırken olduğundan daha fazla dopamin salınımına neden olmasından kaynaklanır. Bu alkol için de geçerlidir.

Naltrekson, günde bir kez 25 mg dozunda başlatılabilir ve üç gün sonra 50 mg’a çıkarılabilir. Doğrudan 50 mg ile başlayan birçok kişi var, ancak bu doz rejiminin mide problemlerini hafiflettiğini ve algılanan yan etkileri azalttığını görüyorum. Naltrekson etkisiz olursa, yedi gün gibi erken bir sürede dozu 100 mg’a çıkarabilirsiniz. Aslında bunu nadiren görüyorum. İnsanlar genellikle 50 mg’da kalma eğilimindedir ve başka ilaçlar eklerler. Ancak karaciğer iyi durumdaysa ve naltrekson ile kısmi etki alıyorsanız, dozu artırmayı düşünmelisiniz.

Eğer kişinin her gün ilaç almak istememesi gibi uyum nedenleri varsa, Pazartesi günü 100 mg, Çarşamba günü 100 mg ve Cuma günü 150 mg şeklinde dozlayabilirsiniz. Bu temel olarak günde 50 mg’a eşdeğerdir, ancak beş doz yerine üç dozda verilir.

Burada bu ilacın abstinans için değil, ağır içmeyi azaltma temelinde onaylanma nedenini gösteriyorum. Bu, solda orta beyindeki ventral tegmental alandaki (VTA) dopaminerjik nöronu ve ventral striatuma, nucleus accumbens’e giden yolu gösteren bir grafiktir. Nucleus accumbens’teki dopamin salınımı, birçok maddenin ödül için izlediği son yoldur. Meğerse, hipotalamusta, alkol kullanımına yanıt olarak arkuat çekirdekten beta-endorfinler salgılanır. Peki bu beta-endorfinler ne yapar? VTA’daki dopaminerjik nöron sinir ucunu etkileyerek dopamin salınımını güçlendirir. Karşı tarafta, hücre gövdesini etkileyen VTA’daki inhibitör GABA’erjik internöronu inhibe ederler. Bu çifte negatiftir. Bu ne anlama gelir? İkinci mekanizmanın aslında dopamin salınımını güçlendirdiği anlamına gelir. Yani alkol, dopamin salınımını güçlendirir. Bu, endojen opioid tonu tarafından artırılır. Bu nedenle, bunu nasıl bloke edersiniz? Bir opioid blokörü ile bloke edersiniz ve bu da naltreksondur.

McPheeters, O’Connor, Riley ve arkadaşlarının 2023’ten meta-analizi, ağır içmeye dönüş için naltrekson ile plasebo karşılaştırıldığında risk oranının 0.86 olduğunu gösteriyor. Yani ağır içmeye dönüşü azaltıyor. Ancak herhangi bir içmeye dönüş, yani abstinans için risk oranı 0.95’tir. Temel olarak, abstinans üzerinde hiçbir etkisi yoktur, ancak ağır içmeyi azaltmada orta düzeyde bir etkisi vardır. Bu nedenle, tekrar vurguluyorum, bunlar sihirli mermiler değildir. Bunların davranışsal tedavilerle birlikte kullanılması amaçlanmıştır.

Oral naltrekson. Yan etkileri nelerdir? Bir opioid blokörü olarak naltrekson uygulamak, opioidlere fiziksel olarak bağımlı olanlarda opioid yoksunluğuna neden olacaktır. Bu nedenle, hastanızın gerektiğinde opioid kullanmayı veya uzun süreli opioid tedavisinde kalmayı beklemediğinden emin olun. İlginç bir şekilde, opioid kullanım bozukluğu ve alkol kullanım bozukluğu komorbiditesinin kesinlikle mevcut olduğunu göz önünde bulundurarak, birisi metamfetamin ve kokain kullanıyorsa (ki Amerika Birleşik Devletleri’nde neredeyse her zaman fentanil ile kontamine edilmiştir), birisini bu ilaca başlattığınızda opioid yoksunluğu indükleme riski olmadığından emin olun.

Yaygın yan etkiler. Bulantı, kusma, karın krampları, yüksek karaciğer fonksiyon testleri (ancak standart dozlarda nadirdir), baş ağrısı. Ve kendi çalışmalarında kontrol olarak görev yapan meslektaşlarımda gördüğüm bir şey, disfori yaşayabilirsiniz. Bazı insanlar gerçekten depresyon veya anksiyete hissedebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri normalin üst sınırının beş katı ise ve elbette şiddetli karaciğer yetmezliğinde, Child-Pugh Sınıf C’de naltrekson kullanmaktan kaçının. Karaciğer fonksiyon testleri yüksek olduğunda naltrekson kullanımını dışlamayın demiyorum, ancak bunu yapacaksanız, ilaca başladıktan sonra karaciğer fonksiyon testlerinde ne olduğunu çok hızlı bir şekilde izlediğinizden emin olun.

Hepatik hastalıkta oral ve enjekte edilebilir naltrekson için, klinik geliştirme sırasında hepatit vakaları ve klinik olarak anlamlı karaciğer disfonksiyonu gözlenmiştir, ancak hepatik yetmezlik veya ölüm vakası görülmemiştir. Bu nedenle, FDA hastaların hepatik hasar riski konusunda uyarılmasını ve akut hepatit belirtileri yaşarlarsa tıbbi yardım almalarını tavsiye etmiştir; bu durumda naltrekson hemen kesilmelidir. Kompanse ve dekompanse sirozda oral naltrekson seviyeleri belirgin şekilde yükselir. Bu ajan için çok yüksek bir terapötik güvenlik penceremiz olduğundan, bu o kadar kötü değil, ancak yan etkiler artabilir.

Bu nedenle, siroz vakalarında, 25 mg gibi daha düşük bir doz kullanmak isteyebilirsiniz. Enjekte edilebilir naltreksonun farmakokinetikleri hafif veya orta dereceli hepatik yetmezlikte değişmez, ancak şiddetli hepatik yetmezlikte, yine Child-Pugh C’de, yeterli çalışmalar yapılmamıştır.

Hepatik hastalık varlığında naltreksonu nasıl ayarlamalıyız? Hepatotoksisite ve değişmiş farmakokinetik ile ilgili endişeler, naltrekson kullanımının çoğunun altında yatar. Bunun talihsiz olduğunu düşünüyorum çünkü birçok durumda, yüksek karaciğer fonksiyon testleri olan birine veya hatta bir transplant listesinde bekleyen sirozu olan birine naltrekson başlattığınızda, sadece karaciğer fonksiyon testlerinin düşmediğini, aynı zamanda birini içmekten alıkoyabilirseniz, onları hayat kurtarıcı karaciğer nakline ulaştırabileceğinizi göreceksiniz.

Birçok rapordaki klinik deneyim, naltrekson kullananlarda yaklaşık %1.5 ve plasebo alanlarda neredeyse %1 olan transaminazlardaki geçici yükselmelere rağmen, karaciğer hastalığı olanlarda naltreksonun güvenli kullanımını desteklemektedir.

Ayyala ve arkadaşları tarafından yapılan 160 hastalık bir çalışmada, hastaların %63’ünde alkolik karaciğer hastalığı, %30’unda siroz ve %14’ünde dekompanse siroz vardı. Her üç grup da naltrekson tedavisi ile AST ve ALT değerlerinde iyileşme gösterdi. Bu nedenle, naltreksonun kompanse siroz dahil altta yatan karaciğer hastalığı olanlarda güvenli olduğu sonucuna varabiliriz, ancak dekompanse sirozda çok dikkatli izleme ile daha dikkatli olurdum.

Şimdi, Amerika Birleşik Devletleri’nde formüler kısıtlamaları azaldığı için daha fazla kullanılmaya başlanan uzun etkili naltrekson hakkında konuşalım. 2006 yılında, ilk enjekte edilebilir naltrekson, alkol kullanım bozukluğu tedavisi için onaylandı. Her dört haftada bir derin gluteal kasa verilen 380 mg’lık bir enjeksiyondur ve genellikle taraflar değiştirilir. Opioid reseptörlerini bir ay boyunca bloke eder ve ağır içme üzerindeki etkileri, tedavi başlangıcından önce en az dört gün abstinans sağlayanlarda en yüksektir. Ve bu grupta, tedavi sürekli abstinans oranlarını iyileştirmenin yanı sıra ağır içmeyi de azaltmıştır.

Peki abstinans, çok büyük bir sınırlama mı? Öncelikle, birçoğumuz insanların enjekte edilebilir forma geçmeden önce biraz oral naltreksonu tolere etmelerini görmek isteriz. Yani ya detoksta olmaktan dört günlük abstinans elde etmişlerdir ya da enjekte edilebilir forma geçmeden önce oral naltrekson kullanmışlardır. Bu nedenle, pratik açıdan, gerçekten ajanın kullanımını sınırlamaz.

Yan etkiler. Enjeksiyon için oldukça büyük bir hacim olduğundan enjeksiyon bölgesi reaksiyonları görülebilir. Bulantı ve kusma olabilir, ancak oraldan daha azdır. Bağımlı olanlarda opioid yoksunluğu tetiklenebilir. Yine, depresyon, yüksek karaciğer fonksiyon testleri. Eğer biri enjekte edilebilir formda iken, örneğin kolunu kırdığı için acil servise giderse, tıbbi olarak izlenen bir ortamda olmalıdır çünkü blokajı aşmak için muhtemelen daha yüksek dozlarda opioid kullanmanız gerekecektir.

Bir sonraki slayt, Murphy ve arkadaşları tarafından yapılan, ağır içme günlerinin azaltılmasındaki etki büyüklüklerini gösteren güzel bir meta-analizi gösteriyor. Hem içme günleri hem de ağır içme günleri, uzun etkili naltrekson ile orta derecede anlamlı bir şekilde azalmaktadır.

Bu bölümdeki kilit noktalar: Oral ve enjekte edilebilir naltrekson, alkol kullanım bozukluğunu tedavi etmek için FDA onaylı ilaçlardır ve aslında en yaygın kullanılan ajanlardır. Naltrekson, mu-opioid reseptörlerini bloke ederek alkolün ödüllendirici etkilerini azaltır, böylece abstinansa göre ağır içmeyi daha fazla azaltır.

Naltrekson, davranışsal tedaviler, AA vb. ile kombinasyon halinde alkol kullanım bozukluğu için etkili bir tedavi olarak iyi desteklenmektedir. Ve naltrekson, alkolik karaciğer hastalığı olanlarda güvenle kullanılabilir. Karaciğer hastalığı ne kadar kötüyse, takipte yapmak istediğiniz izleme o kadar dikkatli olmalıdır.