Özet
Uygun tarama ve izleme ile reçete edildiğinde, TCA’lar geriatrik olmayan hastaların büyük çoğunluğu tarafından tolere edilebilir. TCA’ların kardiyak tehlikesi öncelikle yüksek doz olgusudur. Terapötik dozlarda TCA’lar, ani kardiyak ölüm riskini anlamlı düzeyde artırmıyor gibi görünmektedir. Aktif yönetim gerektiren üç temel risk şunlardır: aşırı doz letalitesi, yaşlı erişkinlerde antikolinerjik yük ve CYP2D6 genotipinin yönlendirdiği geniş farmakokinetik değişkenlik.
Bu rehber güvenlilik, izleme ve yönetimi kapsamaktadır; endikasyonlar, ajan seçimi, dozlama ve titrasyon için bkz. TCA Bölüm 1: Seçim ve Reçeteleme.
- Reçete etmeden önce:
- İntihar ve aşırı doz riskini değerlendirin: TCA’lar aşırı dozda en letal antidepresan sınıfıdır [1,2]
- Dağıtılan miktarı sınırlayın (örn. başlangıçta 1 haftalık doz)
- Aile üyesini veya bakım vereni sürece dahil edin
- Risk mevcutsa daha az letal bir ajan tercih edin
- Bazal EKG alın [3–5]
- Bazal potasyum düzeyini kontrol edin [3,5]
- Hipokalemi QTc uzamasını potansiyelize eder; tedaviye başlamadan önce ≥3,5 mEq/L düzeyine düzeltin
- Eş zamanlı ilaçları gözden geçirin
- Yaşlı erişkinlerde [9]
- Tüm mevcut ilaçlar genelinde Antikolinerjik Bilişsel Yük (ACB) skorunu hesaplayın
- ACB ≥3 ise nortriptilin ya da desipramin veya farklı bir antidepresan sınıfını güçlü biçimde tercih edin
- Mevcutsa CYP2D6 genotiplemesini değerlendirin (rutin değil; olası aşırı metabolizatör durumu, önceden açıklanamayan intolerans veya yüksek doz eskalasyonu öncesinde uygulayın) [7]
- Yavaş metabolizatörlerde 8 kata kadar AUC artışı görülebilir
- Ultrahızlı metabolizatörler hiçbir zaman terapötik düzeye ulaşamayabilir
- İntihar ve aşırı doz riskini değerlendirin: TCA’lar aşırı dozda en letal antidepresan sınıfıdır [1,2]
- Yaygın yan etkiler:
- Antikolinerjik etkiler (ağız kuruluğu, kabızlık, bulanık görme):
- Amitriptilin ve doksepin ile en belirgin [10]
- Belirginse sınıf değiştirin ya da nortriptilin veya desipramini tercih edin
- Sedasyon:
- Doksepin ve amitriptilin ile en belirgin [10]
- Yan etkiyi avantaja dönüştürmek için tam dozu yatmadan önce verin
- Ortostatik hipotansiyon:
- Kilo alımı:
- Tolerabilite öncelikli olduğunda nortriptilin veya desipramini tercih edin:
- Antikolinerjik etkiler (ağız kuruluğu, kabızlık, bulanık görme):
- Terapötik dozlarda kardiyak risk:
- Normal klinik dozlarda kullanıldığında TCA’ların çoğu, miyokard enfarktüsü veya ani kardiyak ölüm riskini anlamlı düzeyde artırmıyor olabilir [2]
- Risk aşırı dozda, yüksek dozlarda (≥300 mg/gün eşdeğeri) ve duyarlı hastalarda (önceden var olan kardiyak hastalık, elektrolit bozuklukları, QT uzatan ilaçlar) yoğunlaşmaktadır [2,15]
- Aşırı doz: gerçek letal risk:
- Kararlı durumda terapötik ilaç izlemesi (TDM):
- Sabit bir dozda ~1–2 hafta sonra (klomipramin için en az 3 hafta) son dozun 12 s ± 2 s sonrasında trough düzeyi alın [14]
- Tersiyer aminler için her zaman ana bileşik + aktif metaboliti birlikte isteyin (örn. amitriptilin + nortriptilin; klomipramin + desmetilklomipramin; imipramin + desipramin) [14]
- Herhangi bir doz değişikliğinin ardından ve bir CYP2D6 inhibitörü başlandığında/kesildiğinde TDM’yi tekrarlayın
Farmakokinetik ve İlaç Etkileşimleri
Metabolizma
- TCA’lar kapsamlı hepatik ilk-geçiş metabolizmasına uğrar (ortalama biyoyararlanım ~%50) [7]
- Metabolik yolaklar iki ardışık adımı kapsar:
- Demetilasyon (birincil CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4): Tersiyer aminleri farmakolojik olarak aktif sekonder amin metabolitlerine dönüştürür [7]
- Amitriptilin → nortriptilin
- İmipramin → desipramin
- Klomipramin → desmetilklomipramin
- Reseptör profilini serotonerjikten (ana bileşik) noradrenerjike (metabolit) kaydırır
- Hidroksilasyon (birincil CYP2D6):
- Hem ana bileşikler hem de sekonder amin metabolitleri hidroksilasyona uğrar, glukuronid konjugasyonu geçirir ve renal yolla atılır [7]
- Demetilasyon (birincil CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4): Tersiyer aminleri farmakolojik olarak aktif sekonder amin metabolitlerine dönüştürür [7]
- Yüksek dozlarda doz-plazma düzeyi orantısallığı bozulabilir; küçük doz artışları konsantrasyonda orantısız yükselmelere yol açabilir.
- Üst doz aralığına titrasyonda terapötik ilaç izlemesini kullanın [7]
- Sonuçlar mevcut olduğunda CYP2D6 ve CYP2C19 genotiplemesi TCA dozlamasına rehberlik edebilir [7]
İlaç Etkileşimleri
Farmakokinetik Etkileşimler
- TCA düzeylerini artıran ilaçlar:
- CYP2D6 inhibitörleri
- TCA plazma konsantrasyonlarını 3–8 kat artırabilir ve daha önce stabil olan hastalarda toksisiteyi tetikleyebilir [6–8]
- Güçlü inhibitörler: fluoksetin, paroksetin, bupropion, kinidin
- Yönetim: mümkünse birlikte kullanımdan kaçının; kaçınılamıyorsa TCA dozunu ≥%50 azaltın ve yakın klinik izleme ile TDM uygulayın
- CYP1A2 inhibitörleri
- CYP2D6’dan bağımsız bir yolak aracılığıyla tersiyer amin TCA düzeylerini artırır
- Fluvoksamin güçlü bir CYP1A2 inhibitörüdür [8]
- Ajana özgü etkileşimler:
- CYP2D6 inhibitörleri
- TCA düzeylerini azaltan ilaçlar:
- CYP1A2 indükleyicileri:
- Sigara, karbamazepin; tersiyer amin TCA düzeylerini azaltır [8]
- Klinik ipucu: sigara bırakma (hastaneye yatış, bırakma girişimi) CYP1A2 indüksiyonunu günler içinde ortadan kaldırır ve TCA düzeylerini toksik aralığa taşıyabilir.
- TDM’yi izleyin ve proaktif doz azaltmayı değerlendirin
- CYP1A2 indükleyicileri:
- TCA’ların diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:
- Varfarin:
- TCA’lar varfarin plazma konsantrasyonlarını artırabilir (büyük olasılıkla protein bağlanma yerinden etme yoluyla); TCA başlandığında, kesildiğinde veya dozu ayarlandığında INR’yi izleyin [19]
- Guanetidin, klonidin ve benzeri antihipertansifler:
- Varfarin:
Farmakodinamik Etkileşimler
- Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI’ler)
- Kontrendikedir. Serotonin sendromu ve hipertansif kriz riski mevcuttur
- TCA’lar ile MAOI’ler arasında geçiş yapılırken 14 günlük arınma süresi zorunludur [6,19,20]
- Linezolid ve intravenöz metilen mavisi MAOI benzeri aktiviteye sahiptir ve kullanımından kaçınılmalıdır (tam Serotonin Sendromu Rehberi‘ne başvurun)
- Serotonerjik ilaçlar (SSRI’lar, SNRI’lar, tramadol, triptanlar, sarı kantaron)
- QT uzatan ilaçlar
- Kümülatif QTc uzaması ve aritmi riski
- Aşağıdakilerle birlikte kullanımdan kaçının ya da dikkatli EKG izlemesi altında kullanın:
- Sınıf 1A antiaritmikler (kinidin, prokainamid, dizopiramid)
- Sınıf 3 antiaritmikler (amiodaron, sotalol)
- Metadon
- Belirli antipsikotikler (haloperidol, tioridazin, ziprasidon)
- Makrolidler; florokinolonlar
- Ondansetron
- Antikolinerjik ajanlar
- Kabızlık, üriner retansiyon, bulanık görme, bilişsel bozulma ve deliryum riskini artırır
- TCA + antikolinerjik veya TCA + nöroleptik kombinasyonlarında, özellikle sıcak havalarda hiperpireksi bildirilmiştir [6]
- Sempatomimetikler
Kontrendikasyonlar
- Eş zamanlı MAOI kullanımı (veya kesilmesinden sonraki 14 gün içinde) [6,19,20]
- Miyokard enfarktüsü sonrası akut iyileşme dönemi [6,19,20]
- Patent iridektomi yapılmamış dar açılı glokom veya anatomik olarak dar ön kamara açısı [6,20]
- Brugada tip 1 paterni [20]
- İletim bozukluğunu kötüleştirme riski nedeniyle, belirgin iletim hastalığı olan hastalarda (örn. dal bloğu veya 2°/3° AV blok) TKA kullanımından kaçınılmalı ya da kardiyoloji konsültasyonu alınmalıdır [22]
Yan etkiler
- TKA’lar, çoklu reseptör farmakolojileri nedeniyle SSRI/SNRI’lara kıyasla daha geniş bir yan etki profiline sahiptir:
- H1 antagonizması (sedasyon, kilo alımı)
- Muskarinik blokaj (antikolinerjik etkiler)
- Alfa-1 antagonizması (ortostatik hipotansiyon)
- Sodyum kanalı blokajı (kardiyak risk)
- Yan etkilerin şiddeti ve örüntüsü, tersiyer ve sekonder amin ayrımına göre öngörülebilir biçimde değişmektedir [10,16]
- Tersiyer aminler (amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin) daha belirgin antikolinerjik, sedatif ve kardiyovasküler etkilere yol açar
- Sekonder aminler (nortriptilin, desipramin, protriptilin) genel olarak daha iyi tolere edilir.
Antikolinerjik etkiler
| DÜŞÜK DOZ / TİPİK KULLANIM | YÜKSEK DOZ / SAVUNMASIZ POPÜLASYONLAR → |
- Belirtiler doza bağımlı biçimde ağız kuruluğu ve konstipasyondan üriner retansiyon ve bulanık görmeye uzanan bir spektrum oluşturur [6,19,20]
- Yüksek dozlarda veya savunmasız popülasyonlarda (yaşlılar, diğer antikolinerjiklerle polifarmasi) taşikardi, paralitik ileus ya da deliryuma ilerleyebilir
- Ajana göre karşılaştırmalı antikolinerjik yük, en düşükten en yükseğe:
- Desipramin < Nortriptilin < İmipramin < Klomipramin
< Doksepin < Amitriptilin [10]
- Desipramin < Nortriptilin < İmipramin < Klomipramin
- Kümülatif antikolinerjik maruziyetin, olaysal demans riskinde artışla ilişkili olduğu gösterilmiştir [23,24]
- American Geriatrics Society Beers Kriterleri, tersiyer amin TKA’ları yaşlı erişkinlerde (≥65 yaş) potansiyel olarak uygunsuz ilaçlar arasında listelemektedir [9]
- Yönetim: (tam kılavuza erişin: Antidepresanların Gastrointestinal Yan Etkileri: Mekanizmalar, Karşılaştırma ve Yönetim Stratejileri)
Kardiyovasküler etkiler
-
TKA’lar voltaja duyarlı sodyum kanallarını (QRS uzamasına neden olarak) ve hERG potasyum kanallarını (QTc uzamasına neden olarak) inhibe eder [2]
-
Bu çift iyon kanalı aktivitesi, hem terapötik doz iletim değişikliklerinin hem de aşırı doz kardiyotoksisitesinin mekanistik temelidir
-
Ortostatik hipotansiyon
- En sık görülen kardiyovasküler etki ve tedavinin kesilmesinin başlıca nedenlerinden biridir [12]
- Yaşlılarda düşme, refleks taşikardi, senkop
- Ajanlara göre sıralama, en düşükten en yüksek riske:
Desipramin ≈ Nortriptilin < Doksepin < Klomipramin <
Amitriptilin < İmipramin [10–12] - Yönetim:
- Yavaş pozisyon değişiklikleri; yeterli hidrasyon; elastik çorap
- Tam dozun gece yatarken verilmesi
- Bu önlemlere karşın sorun devam ederse: nortriptilin veya desipraminine geçiş (sınıftaki en düşük α1 blokajı) [11]
- Kardiyak iletim değişiklikleri
- QRS genişlemesi, PR uzaması ve QTc uzaması [2,6,20]
- Risk toksik dozlarda daha yüksektir; ancak duyarlı hastalarda terapötik düzeylerde de görülebilir
- Önceden var olan dal bloğu veya ileri dereceli AV bloğu bulunan hastalarda tüm TKA’lardan genellikle kaçınılmalı ya da yalnızca kardiyoloji konsültasyonu eşliğinde kullanılmalıdır [6,19,20,22,25]
- Yüksek doz TKA kullanımı (≥300 mg/gün amitriptilin veya eşdeğeri), bilinen kardiyak hastalığı olmayan hastalarda bile ani kardiyak ölüm riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir [15]
- EKG tarama eşikleri, kontrendikasyon kriterleri ve süregelen kardiyak izleme için İzleme Hususları bölümüne bakınız
- QRS genişlemesi, PR uzaması ve QTc uzaması [2,6,20]
- Sinüs taşikardisi
- Genellikle benign seyirlidir ve tedavi gerektirmez
- Brugada sendromunun açığa çıkması
- Klinik perspektif: Bağlamında terapötik doz kardiyak riski
- 14 gözlemsel çalışmayı kapsayan 2024 tarihli bir sistematik derlemeye göre, normal klinik dozlarda çoğu TKA ani kardiyak ölüm riskini artırmıyor olabilir [2]
- Kullanım sürecinde kardiyotoksisite sinyalleri amitriptilin, nortriptilin ve lofepramin için hâlâ bildirilmektedir [2]
- Bu durum EKG taraması ihtiyacını ortadan kaldırmaz: kardiyak risk doza bağımlıdır [2,15]
Diğer sık görülen yan etkiler
- Sedasyon/uyku hali (H1 blokajı)
- En belirgin doksepin, amitriptilin ve imipramin ile görülür; desipraminde ise nadir görülür (karşılaştırmalı reseptör afinite tablosu için TKA Bölüm 1 rehberinin Farmakodinamik bölümüne bakınız) [10]
- Yönetim:
- Tam dozu yatmadan önce verin
- Sorun yaratması durumunda daha az sedasyon yapan bir ajana geçmeyi değerlendirin
- Bulantı, dispepsi
- Klomipraminde daha sık görülür
- Titrasyon sürecinde dozları yemeklerle bölerek vermek semptomları azaltır [19]
- Tremor:
- Diyaforez
- Noradrenerjik etkilerle ilişkili görünmektedir
- Sekonder aminlerde daha belirgin olabilir [1]
- Kilo alımı ve metabolik etkiler (tam rehbere erişin: Antidepresanlar
ve Metabolik Bozukluklar)- H1 antagonizması iştah artışını ve kilo alımını tetikler [10]
- Cinsel işlev bozukluğu
Ciddi yan etkiler
- Aşırı doz toksisitesi:
- Nöbet eşiğinin düşmesi
- Hiponatremi/SIADH
- Serotonin sendromu (tam rehbere erişin: Serotonin Sendromu Rehberi)
- Serotonerjik kombinasyonlarda (MAOI’ler, SSRI’lar, tramadol) risk mevcuttur
- Klomipramin, güçlü serotonin geri alım inhibisyonu nedeniyle TKA’lar arasında en yüksek riski taşımaktadır
- MAOI’ler TKA’larla birlikte kontrendikedir; bu iki sınıf arasında geçiş yapılırken 14 günlük yıkama dönemi zorunludur
- Mani/hipomani aktivasyonu
- Kesilme semptomları
- Ani kesilmede bulantı, baş ağrısı, halsizlik, irritabilite, huzursuzluk ve uyku bozukluğu görülebilir [6,19,20]
- Kronik TKA tedavisinin ani kesilmesinin ardından 2–7 gün içinde nadir mani veya hipomani vakaları bildirilmiştir [6]
- Kademeli azaltma önerilir; her 1–2 haftada bir dozu %25–50 oranında azaltın
- İntihar eğilimi
- Karaciğer hasarı (klomipramin) [19]
- Klomipramin, seyrek advers olaylar olarak anormal karaciğer fonksiyonu ve hepatite yol açabilir; yabancı pazarlama sonrası deneyimde bazıları ölümcül olmak üzere nadir ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir [19]
- Bilinen karaciğer hastalığı olan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerini (AST, ALT) periyodik olarak izleyin
- İlaç prospektüsünde >3× ULN transaminaz yüksekliği, potansiyel klinik öneme sahip bir bulgu olarak işaretlenmiştir; doz azaltımını veya ilacın kesilmesini değerlendirin ve diğer nedenleri dışlayın
Özel popülasyonlarda kullanım
Gebelik
- İnsanlarda kontrollü veriler sınırlı olmakla birlikte, bir sınıf olarak TKA’ların büyük çoğunluğu için onaylanmış bir teratojenik risk bulunmamaktadır [29–31]
- Genel öneriler:
- Gebelik sırasında TKA kullanımı gerekiyorsa nortriptilin tercih edilmelidir [29,32–34]
- Kayıtlar ve kohort çalışmalarında en güven verici gözlemsel verilere sahiptir
- Gebelik sürecindeki farmakokinetiği, sınıf içinde görece iyi karakterize edilmiştir
- Gebelik sırasında TKA konsantrasyonları düşme eğilimi gösterdiğinden serum düzeylerini izleyin.
- Doğuma yakın kullanıldığında yenidoğanda yoksunluk veya adaptasyon semptomları (irritabilite, titreme, solunum güçlüğü) açısından neonatal izlemi değerlendirin
- Gebelik sırasında TKA kullanımı gerekiyorsa nortriptilin tercih edilmelidir [29,32–34]
| TKA | Doğum defekti riski | Önemli hususlar |
|---|---|---|
| Nortriptilin | Sinyal yok | Tercih edilen seçenek. Gebelikte plazma düzeyleri düşer; izleyin. |
| Amitriptilin | Tutarlı sinyal yok | Gebelikte plazma düzeyleri düşebilir. |
| Klomipramin | İsveç kayıtlarında kardiyak malformasyonlar (VSD/ASD); nedensellik ilişkisi kurulamamıştır | Doğuma yakın neonatal komplikasyonlar; neonatal yarı ömür ≈42 saat. |
| Imipramin | Sinyal yok | Doz artırımı gerekebilir. |
Kaynaklar: Heinonen ve ark., 1977; Brunel ve ark., 1994; Huybrechts ve ark., 2014; Scherf-Clavel ve ark., 2025; Simon ve ark., 2002; Leutritz ve ark., 2023; Källén ve Otterblad Olausson, 2006; Ostergaard ve Pedersen, 1982; ter Horst ve ark., 2012; McElhatton ve ark., 1996; Ericson ve ark., 1999; Wisner ve ark., 1993; Altshuler ve Hendrick, 1996; Schoretsanitis ve ark., 2020.
- Nörogelişimsel sonuçlar:
- TKA’lara (amitriptilin, imipramin, nortriptilin ve klomipramin dahil) utero’da maruz kalan 80 çocukta yapılan nörodavranışsal testler, 16–86 aylık dönemde fluoksetin maruziyeti olan veya hiç ilaç almayan çocuklara kıyasla IQ veya davranış açısından herhangi bir fark göstermedi [35]
- Bir takip çalışması, TKA maruziyetinin bilişsel gelişim üzerinde olumsuz etkisi olmadığını doğruladı
- Maternal depresyonun süresi ve doğum sonrası dönemdeki atak sayısı, IQ ile dili olumsuz yönde etkiledi [36]
Emzirme
| TKA | Laktasyon döneminde güvenlilik | Önemli değerlendirmeler |
|---|---|---|
| Nortriptilin | Laktasyon döneminde tercih edilir | İnfant konsantrasyonları maternal düzeyin %10’undan az; olumsuz etki bildirilmemiştir. |
| Amitriptilin | Muhtemelen güvenli | Maternal günde 10 mg dozunda 15 günlük bir infantta sedasyon ve beslenme güçlüğü bildiren olgu sunumu mevcuttur. |
| Klomipramin | Dikkatli kullanımla kabul edilebilir | Anne sütüne geçen miktar azdır. |
| İmipramin | Muhtemelen güvenli | Anne sütüne, dezipramin metabolitiyle birlikte az miktarda geçer. |
Kaynaklar: Uguz, 2021; Sriraman et al, 2015; Weissman et al,
2004; Gentile, 2014; Davanzo et al, 2011; Wisner and Perel, 1991; Wisner
et al, 1997; Breyer-Pfaff et al, 1995; Uguz, 2017; LactMed, 2006;
Yoshida et al, 1997; Schimmell et al, 1991; Sovner and Orsulak, 1979;
Erickson et al, 1979.
Hepatik yetmezlik
- FDA prospektüslerinde amitriptilin, nortriptilin veya klomipraminin antidepresan dozları için spesifik doz ayarlaması önerilmemektedir [6,19,20]
- İstisna: Hepatik yetmezliği olan hastalarda doksepin için başlangıç dozu olarak 3 mg düşünülmelidir [37]
- Klinik yaklaşım:
- Daha düşük başlangıç dozları kullanın ve doz titrasyonunu yavaş yapın
- Klirens azalmış olabileceğinden, mümkün olduğunda serum düzeylerini izleyin
- Yaşlı erişkinlerde hepatik klirens, başlıca azalmış hepatik kan akımına bağlı olarak %30’a kadar düşebilir [14]
Renal yetmezlik
- FDA prospektüslerinde amitriptilin, nortriptilin veya klomipraminin antidepresan dozları için spesifik doz ayarlaması önerilmemektedir [6,19,20]
- TKA’ların metabolizması ağırlıklı olarak hepatik olduğundan, genel olarak doz azaltımı gerekmemektedir
- Ancak aktif metabolitler (ör. 10-hidroksinortriptilin, dezipramin) renal yolla elimine edilmektedir; ağır renal yetmezlikte birikim görülebilir
- Ağır renal yetmezlikte dikkatli olunması önerilir: daha düşük başlangıç dozları kullanın ve serum düzeylerinin izlenmesini değerlendirin
Yaşlı Erişkinler
- TKA’lar, başlıca yüksek antikolinerjik yük ve düşme riski nedeniyle 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria’sında yaşlı erişkinler için potansiyel olarak uygunsuz ilaçlar arasında yer almaktadır [9]
- Tüm TKA prospektüsleri, yaşlı erişkinlerde daha düşük başlangıç dozları önermektedir [6,19,20]
- Bir TKA gerekiyorsa, nortriptilin veya dezipramin tercih edilmelidir (yaygın kullanılan TKA’lar arasında en düşük antikolinerjik etkiye ve en az ortostatik hipotansiyona sahiptir) [10,11]
- Nortriptilin oral solüsyon, ince ayarlı doz titrasyonuna olanak tanır
Kardiyak Hastalık
- TKA’lar, koroner kalp hastalığı öyküsü olan veya bu açıdan yüksek risk taşıyan hastalarda kullanılmamalıdır [3,22]
İzleme Değerlendirmeleri
- Pratik bir izleme çerçevesi, reçeteleme sürecinde yol gösterici olabilir
|
|||||
|
|
|
Tedavi Öncesi
- İntihar ve aşırı doz risk değerlendirmesi
- Risk saptanması halinde: dağıtılan miktarı sınırlandırın (örn. başlangıçta 1 haftalık dozaj); aile veya bakıcıyı sürece dahil edin; durumu açıkça belgelendirin; daha az letal bir alternatif düşünün
- İlaç değerlendirmesi
- Tedaviye başlamadan önce, TCA maruziyetini anlamlı ölçüde artırabilecek veya farmakodinamik risk yaratabilecek eş zamanlı ilaçları özellikle tarayın
- Bazal EKG [3–6]
- ≥40 yaş hastalar için önerilir
- Aşağıdaki durumlarda her yaşta çekilmelidir:
- Kardiyak öykü
- Eş zamanlı QT’yi uzatan ilaç kullanımı
- Elektrolit bozukluğu riski (diüretik kullanımı, kusma)
- Ailede ani kardiyak ölüm öyküsü
- QRS, QTc ve PR aralığını ölçün; dal bloğu ve Brugada paterni açısından değerlendirin
- Eşik değerler:
- Brugada taraması
- Öykü ile tarayın: açıklanamayan senkop, ventriküler aritmi veya <45 yaşında birinci derece akrabada ani kardiyak ölüm kişisel ya da aile öyküsü [20]
- Pozitif bulgularda, TCA başlamadan önce kardiyolojiye yönlendirin
- Nortriptilin’in FDA etiketi, Brugada sendromunun açığa çıkmasını pazarlama sonrası bir bulgu olarak özellikle vurgulamaktadır; bu risk, sodyum kanalı blokajı olan tüm TCA’lara uzanmaktadır [20]
- Bazal elektrolitler
- Yaşlı hastalarda Antikolinerjik Kognitif Yük (ACB) değerlendirmesi [9]
- Mevcut ilaçlar üzerinden kümülatif ACB skorunu hesaplayın
- TCA eklenmeden önce ACB zaten ≥3 ise: tersiyer aminler yerine nortriptilin veya desipramin (daha düşük antikolinerjik yük) tercih edin ya da tamamen farklı bir antidepresan sınıfını değerlendirin
- Uzunlamasına takip için bazal ACB skorunu belgeleyin
- Ağırlık ve VKİ
- Sonraki ziyaretlerle karşılaştırma amacıyla bazal ağırlık ve VKİ’yi kaydedin
- TCA’lar (özellikle amitriptilin ve doksepin) yüksek kilo artışı riski taşır (bkz. Antidepresanlar ve Metabolik Bozukluklar)
İlk 2 Hafta: Titrasyon
- Tolerabilite değerlendirmesi [6,20]
- Tedavi başlangıcından 7–10. günde telefonla ya da yüz yüze kontrol; yaşlı hastalarda 3–5. günde kontrol edin
- Dozu sınırlandıran yan etkiler ilk 2 haftada zirveye ulaşır; erken saptama, tedaviyi bırakmayı önler
- Ortostatik kan basıncı
- α1-adrenerjik blokajın en belirgin olduğu yaşlı hastalarda ve tersiyer aminlerle (amitriptilin, imipramin, klomipramin) özellikle önemlidir [12,38]
- Supine pozisyonda ve ayağa kalktıktan 1–3 dakika sonra ölçün
- Sistolik ≥20 mmHg veya diyastolik ≥10 mmHg düşüş = ortostatik hipotansiyon
- Semptomatik ise:
- Yavaş pozisyon değişikliklerini pekiştirin, yeterli hidrasyon sağlayın
- Dozu azaltın veya nortriptilin ya da desipramin’e geçin (daha düşük α1 blokajı)
- Eş zamanlı antihipertansif ilaçları gözden geçirin
- EKG [4]
- Hedef doza ulaşıldıktan sonra tekrarlamayı değerlendirin:
- Bazal EKG sınırda ise (QTc 450–500 ms)
- Hasta ≥40 yaşında veya kardiyak risk faktörleri mevcutsa
- Doz üst sınıra yaklaşıyorsa (örn. amitriptilin ≥150 mg/gün)
- Aksiyon eşiği: QTc’nin bazalden >60 ms artması veya mutlak QTc >500 ms durumunda doz azaltımı ya da kardiyoloji konsültasyonu [3,5]
- Hedef doza ulaşıldıktan sonra tekrarlamayı değerlendirin:
Kararlı Durum: Terapötik İlaç İzlemi ve Yorumlanması
Ne Zaman ve Ne Ölçülmeli
- Kan alım zamanı: stabil dozda ≥5 yarı ömür sonrasında [14]
- Çoğu TCA: stabil dozda yaklaşık 1–2 hafta
- Klomipramin: stabil dozda en az 3 hafta (desmethylclomipramine’in yarı ömrü daha uzundur)
- Zamanlama: trough düzeyi, son dozdan 12 saat (±2 s) sonra [14]
- Ne ölçülmeli:
- Tersiyer aminlerde, her zaman ana bileşik ile aktif metaboliti birlikte isteyin (örn. amitriptilin + nortriptilin; klomipramin + desmethylclomipramine; imipramin + desipramin) [14]
Terapötik Referans Aralıkları
| TCA (ölçülen bileşen) | Terapötik aralık | Uyarı düzeyi | TDM düzeyi | Notlar |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilin + nortriptilin | 80–200 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (kesinlikle önerilir) | Konsantrasyon-yanıt ilişkisine dair sınırlı veri |
| Klomipramin + desmetilklomipramin | 230–450 ng/mL | 450 ng/mL | 1 (kesinlikle önerilir) | Ana bileşik = serotonerjik; metabolit = noradrenerjik |
| Nortriptilin | 70–170 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (kesinlikle önerilir) | Ters U şeklinde: etkinlik üst aralığın üzerinde azalabilir |
| İmipramin + desipramin | 175–300 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (kesinlikle önerilir) | Doğrusal: >200 ng/mL düzeyinde yanıt daha olası |
| Desipramin | 100–300 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (önerilir) | Doğrusal: >125 ng/mL düzeyinde yanıt daha olası |
| Doksepin + N-desmetildoksepin | 50–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (önerilir) | Yanıt-konsantrasyon modellemesi için yetersiz veri |
Kaynak: Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.
Sonuçların Yorumlanması
| Sonuç | Eylem |
|---|---|
| Aralığın altında, tedaviye uyumlu | Doz artışı değerlendirin; hasta bir CYP2D6 indükleyicisi (örn. karbamazepin) kullanıyorsa veya sigara içiyorsa olağandışı yüksek dozlar gerekebilir; CYP2D6 ultrarapid metabolizör statüsünü göz önünde bulundurun. |
| Aralık içinde, yanıtsız | Tanıyı yeniden değerlendirin; ilaç değişikliği veya augmentasyon stratejilerini göz önünde bulundurun. |
| Aralık içinde, yanıt alınan | Mevcut dozu sürdürün; ileride başvuru amacıyla düzeyi kaydedin. |
| Aralığın üzerinde | Dozu azaltın; subklinik toksisite belirtilerini değerlendirin (örn. tremor, taşikardi, QTc değişikliği); EKG çekilmesini değerlendirin. |
| Belirgin supraterapeötik düzey ve toksisite bulguları | Dozu derhal azaltın veya kesin; EKG çekin; düzey normalleşene dek ilacı tutun; CYP2D6 poor metabolizör statüsünü veya ilaç etkileşimini değerlendirin. |
Kaynaklar: Hiemke et al, 2018; Hicks et al, 2017.
Doz Değişiklikleri ve İlaç Etkileşimi Tetikleyicileri
- Herhangi bir doz değişikliğinin ardından TDM tekrarlayın [14]
- Doz değişikliğinden 1–2 hafta sonra yeni trough düzeyini alın (klomipramin için en az 3 hafta)
- Klomipramin, ~150 mg/gün üzerinde doğrusal olmayan farmakokinetik gösterir [19]
- Bu aralıktaki doz artışları orantılı plazma düzeyi artışı sağlamaz
- Beklenmedik birikimi önlemek için TDM zorunludur
- CYP2D6/CYP2C19 etkileşim değişikliklerinin ardından TDM tekrarlayın
[7,14]- Bir CYP2D6 inhibitörü veya indükleyicisi eklendiğinde ya da kesildiğinde 2 hafta içinde alın (klomipramin için 3 hafta içinde)
- Kritik senaryolar:
- Halihazırda TCA kullanan bir hastaya fluoksetin, paroksetin veya bupropion başlanması
- Bir CYP2D6 inhibitörünün kesilmesi
- İnhibisyon ortadan kalktıkça TCA düzeyi düşecektir
- Terapötik aralığı korumak için doz artışı gerekebilir
- Sigaranın bırakılması, CYP1A2 indüksiyonunu ortadan kaldırır [14]
- Tersiyer amin düzeyleri (amitriptilin, klomipramin, imipramin) belirgin biçimde yükselebilir; bu, sıkça gözden kaçan bir etkileşimdir
- Sigaranın bırakılmasından 1–2 hafta içinde TDM çekilmesini değerlendirin
- Karbamazepin başlanması [14]
- CYP1A2/CYP3A4 indüksiyonu TCA düzeylerini düşürür
- Doz artışı ihtiyacını öngörün; TDM ile doğrulayın
- Doz değişikliğinin veya yeni QT etkileşiminin ardından EKG tekrarlayın
- Doz üst aralığa yükselirse veya QT uzatıcı yeni bir ilaç eklenirse EKG tekrarlayın
- Eylem eşiği değişmez: bazal değere göre QTc’de >60 ms artış veya mutlak QTc >500 ms [5]
Kesilme
- Azaltma takvimi
- Her 1–2 haftada bir dozu %25–%50 oranında azaltın; ani kesişten kaçının [6,19,20]
- Kesilme semptomları: bulantı, baş ağrısı, halsizlik, iritabilite, huzursuzluk, uyku bozukluğu
- Bu semptomlar genellikle doz azaltımından birkaç gün sonra başlar ve doz yenilenmeksizin 1–2 hafta içinde geriler
- Ani kesişten 2–7 gün sonra nadir olarak mani veya hipomani bildirilmiştir [6]
- Azaltma sürecinde duygudurum yükselmesini izleyin
Farmakogenomik Testler
- TCA başlamadan önce rutin önleyici CYP2D6/CYP2C19 genotipleme şu an için önerilmemektedir
- CPIC, test yapılmasını önermekten ziyade sonuçlar mevcut olduğunda dozaj rehberliği sunmaktadır [7]
- Belirli senaryolarda hedeflenmiş test makuldür:
- Daha önce açıklanamayan intolerans, advers reaksiyon veya bir TCA’ya ya da başka bir CYP2D6/CYP2C19 substratına yanıtsızlık
- Yüksek doz TCA tedavisine (özellikle tersiyer aminler) geçilmeden önce
- Uyuma karşın beklenmedik yüksek veya düşük konsantrasyonlar gösteren TDM [14]
- Yorumu güçleştiren fenokonversiyon nedeniyle CYP2D6/CYP2C19 inhibitörleri veya indükleyicilerini içeren karmaşık polifarmasi [7]
- Genotipleme mümkün değilse: klinik fenotipleme ipuçlarını (önceki alışılmadık ilaç duyarlılıkları, CYP2D6 inhibitörü maruziyet öyküsü) uygulayın ve TDM’e dayanın
CYP2D6 Rehberliğinde Dozlama
| Fenotip | Çıkarım | Öneri | Kanıt Gücü (amitriptilin, nortriptilin) | Kanıt Gücü (diğer TKA’lar)* |
|---|---|---|---|---|
| Ultra hızlı metabolize edici | Artmış metabolizma; düşük plazma konsantrasyonları; potansiyel etkisizlik | TKA’dan kaçının; CYP2D6 tarafından metabolize edilmeyen bir alternatif düşünün; kullanılması gerekiyorsa dozu TDM ile yönlendirin | Güçlü | İsteğe bağlı |
| Normal metabolize edici | Normal metabolizma | Önerilen başlangıç dozuyla başlayın | Güçlü | Güçlü |
| Orta düzey metabolize edici | Azalmış metabolizma; daha yüksek plazma konsantrasyonları; artmış yan etki riski | Önerilen başlangıç dozunda %25 azaltma düşünün; TDM ile yönlendirin | Orta | İsteğe bağlı |
| Yavaş metabolize edici | Belirgin biçimde azalmış metabolizma; önemli ölçüde yüksek plazma konsantrasyonları (8 kata kadar AUC artışı); artmış yan etki riski | TKA’dan kaçının; kullanılması gerekiyorsa başlangıç dozunu %50 azaltın ve TDM uygulayın | Güçlü | İsteğe bağlı |
*CYP2D6 tarafından metabolize edilen diğer TKA’lar: klomipramin, desipramin, doksepin, imipramin, trimipramin. Amitriptilin ve nortriptiline kıyasla daha az destekleyici veri mevcuttur. Kaynak: Hicks ve ark., 2017.
CYP2C19 Rehberliğinde Dozlama (Yalnızca Tersiyer Aminler)
| Fenotip | Çıkarım | Öneri | Kanıt Gücü (amitriptilin) | Kanıt Gücü (diğer tersiyer aminler)* |
|---|---|---|---|---|
| Ultra hızlı veya hızlı metabolize edici | Artmış demetilasyon; daha yüksek metabolit/ana bileşik oranı; potansiyel suboptimal yanıt | Tersiyer aminden kaçının; CYP2C19 tarafından metabolize edilmeyen bir ilaç düşünün (örn. nortriptilin, desipramin); kullanılması gerekiyorsa TDM ile yönlendirin | İsteğe bağlı | İsteğe bağlı |
| Normal metabolize edici | Normal metabolizma | Önerilen başlangıç dozuyla başlayın | Güçlü | Güçlü |
| Orta düzey metabolize edici | Hafif düzeyde azalmış demetilasyon | Önerilen başlangıç dozuyla başlayın | Güçlü | İsteğe bağlı |
| Yavaş metabolize edici | Belirgin biçimde azalmış demetilasyon; daha yüksek ana bileşik konsantrasyonları; artmış yan etki riski | Tersiyer aminden kaçının; kullanılması gerekiyorsa başlangıç dozunu %50 azaltın ve TDM uygulayın; ya da sekonder amine geçin | Orta | İsteğe bağlı |
*CYP2C19 tarafından metabolize edilen diğer tersiyer amin TKA’lar: klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin. Amitriptiline kıyasla daha az destekleyici veri mevcuttur. Kaynak: Hicks ve ark., 2017.
Aşırı Doz Tanıma ve Yönetimi
-
TKA’ların dar bir terapötik indeksi vardır: ölümcül etkiler genellikle günlük olağan dozun yaklaşık 3–5 katında, çoğunlukla bir haftalık arzın altında ortaya çıkabilir [16,17]
-
Başlangıçta önemsiz bulgular gösteren bazı hastalar hızla kötüleşebilir [17]
-
EKG, temel izlem aracıdır
- QRS süresi, birincil toksisite göstergesidir [18]
- QRS >100 ms: erken uyarı; nöbet açısından öngörücü olup konvülsiyon veya aritmi riskinin artmasıyla ilişkilidir
- QRS >160 ms: ventriküler taşikardi dahil ventriküler aritmiler açısından öngörücüdür
- Terminal QRS’in sağa kayması, uzamış QT ve sinüs taşikardisiyle birlikte görülen karakteristik bir sodyum kanalı blokajı bulgusudur [6]
- aVR derivasyonunda ≥3 mm dominant terminal R dalgası, nöbet ve ventriküler aritmilerin bağımsız bir öngörücüsü olarak prospektif çalışmalarla doğrulanmıştır [39]
- Brugada tipi EKG paterni, pazarlama sonrası/olgu serisi bulgularına göre TKA aşırı dozlarının yaklaşık %15–17’sinde bildirilmiştir [20,40]
- Bu patern genellikle sodyum bikarbonat uygulamasının ardından düzelir [40]
- Normal bir başlangıç EKG’si, ciddi toksisiteyi dışlamaz; özellikle absorpsiyonun henüz tamamlanmadığı alım sonrası erken dönemde bu durum geçerlidir [17]
- QRS süresi, birincil toksisite göstergesidir [18]
-
Plazma ilaç düzeyi izlemi tedaviyi yönlendirmek için kullanılmamalıdır
- Düzeyler çoğunlukla gerçek zamanlı olarak elde edilemez ve aşırı doz konsantrasyonlarında toksisite şiddetiyle güvenilir biçimde korelasyon göstermez [17]
Tedavi
- EKG ve kardiyak monitörizasyon
- Sodyum bikarbonat ile serum alkalinizasyonu [41]
- Gastrointestinal dekontaminasyon (alımdan sonra yaklaşık 2 saat içinde aktif kömür uygulaması, hava yolu korunarak) [42]
- Nöbet yönetimi
- Kontrendike müdahaleler
- Sınıf IA antiaritmikler (kinidin, prokainamid, dizopiramid): sodyum kanalı blokajını kötüleştirir [6,20]
- Sınıf IC antiaritmikler (flekainid, propafenon): aynı nedenle kontrendikedir [43]
- Flumazenil: özellikle benzodiazepinlerin de dahil olduğu karma aşırı dozlarda nöbeti tetikleyebilir [16]
- Fizostigmin: belirgin antikolinerjik toksidroma karşın TKA aşırı dozunda asistoli ve kardiyak toksisitenin kötüleşmesiyle ilişkilendirilmiştir ve kullanılmamalıdır [44]
Kaynaklar
1. Nelson, J. C., & Spyker, D. A. (2017). Morbidity and Mortality Associated With Medications Used in the Treatment of Depression: An Analysis of Cases Reported to U.S. Poison Control Centers, 2000-2014. The American Journal of Psychiatry, 174(5), 438–450.
2. Taylor, D., Poulou, S., & Clark, I. (2024). The cardiovascular safety of tricyclic antidepressants in overdose and in clinical use. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 14, 20451253241243297.
3. Fanoe, S., Kristensen, D., Fink-Jensen, A., Jensen, H. K., Toft, E., Nielsen, J., Videbech, P., Pehrson, S., & Bundgaard, H. (2014). Risk of arrhythmia induced by psychotropic medications: A proposal for clinical management. European Heart Journal, 35(20), 1306–1315.
4. Beach, S. R., Celano, C. M., Sugrue, A. M., Adams, C., Ackerman, M. J., Noseworthy, P. A., & Huffman, J. C. (2018). QT Prolongation, Torsades de Pointes, and Psychotropic Medications: A 5-Year Update. Psychosomatics, 59(2), 105–122.
5. Drew, B. J., Ackerman, M. J., Funk, M., Gibler, W. B., Kligfield, P., Menon, V., Philippides, G. J., Roden, D. M., & Zareba, W. (2010). Prevention of Torsade de Pointes in Hospital Settings. Circulation, 121(8), 1047–1060.
6. Food, & Administration, D. (Updated November 3, 2025). Amitriptyline Hydrochloride Tablets.
7. Hicks, J., Sangkuhl, K., Swen, J., Ellingrod, V., Müller, D., Shimoda, K., Bishop, J., Kharasch, E., Skaar, T., Gaedigk, A., Dunnenberger, H., Klein, T., Caudle, K., & Stingl, J. (2017). Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for . CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 102(1), 37–44.
8. Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H. W., Conca, A., Deckert, J., Domschke, K., Eckermann, G., Egberts, K., Gerlach, M., Greiner, C., Gründer, G., Haen, E., Havemann-Reinecke, U., Hefner, G., Helmer, R., Janssen, G., Jaquenoud, E., Laux, G., Messer, T., … Baumann, P. (2018). Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry, 51(1–02), 9–62.
9. By the 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. (2023). American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society, 71(7), 2052–2081.
10. Richelson, E. (1994). Pharmacology of Antidepressants—Characteristics of the Ideal Drug. Mayo Clinic Proceedings, 69(11), 1069–1081.
11. Roose, S. P., Glassman, A. H., Siris, S. G., Walsh, B. T., Bruno, R. L., & Wright, L. B. (1981). Comparison of imipramine- and nortriptyline-induced orthostatic hypotension: A meaningful difference. Journal of Clinical Psychopharmacology, 1(5), 316–319.
12. Glassman, A. H., Bigger, J. T., Giardina, E. V., Kantor, S. J., Perel, J. M., & Davies, M. (1979). Clinical characteristics of imipramine-induced orthostatic hypotension. Lancet, 1(8114), 468–472.
13. Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: A comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.
14. Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H., Conca, A., Deckert, J., Domschke, K., Eckermann, G., Egberts, K., Gerlach, M., Greiner, C., Gründer, G., Haen, E., Havemann-Reinecke, U., Hefner, G., Helmer, R., Janssen, G., Jaquenoud, E., Laux, G., Messer, T., … Baumann, P. (2018). Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry, 51(01/02), 9–62.
15. Ray, W. A., Meredith, S., Thapa, P. B., Hall, K., & Murray, K. T. (2004). Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 75(3), 234–241.
16. Moraczewski, J., Awosika, A. O., & Aedma, K. K. (2023). Tricyclic Antidepressants. In. StatPearls. StatPearls Publishing.
17. Woolf, A. D., Erdman, A. R., Nelson, L. S., Caravati, E. M., Cobaugh, D. J., Booze, L. L., Wax, P. M., Manoguerra, A. S., Scharman, E. J., Olson, K. R., Chyka, P. A., Christianson, G., & Troutman, W. G. (2007). Tricyclic antidepressant poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology, 45(3), 203–233.
18. Boehnert, M. T., & Lovejoy, F. H. (1985). Value of the QRS Duration versus the Serum Drug Level in Predicting Seizures and Ventricular Arrhythmias after an Acute Overdose of Tricyclic Antidepressants. New England Journal of Medicine, 313(8), 474–479.
19. Food, & Administration, D. (Updated November 24, 2021). Clomipramine Hydrochloride Capsules.
20. Food, & Administration, D. (Updated November 1, 2023). Nortriptyline Hydrochloride Capsules.
21. Gillman, P. K. (2007). Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. British Journal of Pharmacology, 151(6), 737–748.
22. Glassman, A. H., & Bigger, J. T. (1981). Cardiovascular effects of therapeutic doses of tricyclic antidepressants. A review. Archives of General Psychiatry, 38(7), 815–820.
23. Coupland, C. A. C., Hill, T., Dening, T., Morriss, R., Moore, M., & Hippisley-Cox, J. (2019). Anticholinergic Drug Exposure and the Risk of Dementia. JAMA Internal Medicine, 179(8), 1084–1093.
24. Richardson, K., Fox, C., Maidment, I., Steel, N., Loke, Y. K., Arthur, A., Myint, P. K., Grossi, C. M., Mattishent, K., Bennett, K., Campbell, N. L., Boustani, M., Robinson, L., Brayne, C., Matthews, F. E., & Savva, G. M. (2018). Anticholinergic drugs and risk of dementia: Case-control study. BMJ, 361, k1315.
25. Pacher, P., & Kecskemeti, V. (2004). Cardiovascular Side Effects of New Antidepressants and Antipsychotics: New Drugs, old Concerns?. Current Pharmaceutical Design, 10(20), 2463–2475.
26. Higgins, A., Nash, M., & Lynch, A. M. (2010). Antidepressant-associated sexual dysfunction: Impact, effects, and treatment. Drug, Healthcare and Patient Safety, 2, 141–150.
27. Barbuti, M., Menculini, G., Verdolini, N., Pacchiarotti, I., Kotzalidis, G. D., Tortorella, A., Vieta, E., & Perugi, G. (2023). A systematic review of manic/hypomanic and depressive switches in patients with bipolar disorder in naturalistic settings: The role of antidepressant and antipsychotic drugs. European Neuropsychopharmacology, 73, 1–15.
28. Koszewska, I., & Rybakowski, J. K. (2009). Antidepressant-induced mood conversions in bipolar disorder: A retrospective study of tricyclic versus non-tricyclic antidepressant drugs. Neuropsychobiology, 59(1), 12–16.
29. Heinonen, O. P., Slone, D., Monson, R. R., Hook, E. B., & Shapiro, S. (1977). Cardiovascular birth defects and antenatal exposure to female sex hormones. The New England Journal of Medicine, 296(2), 67–70.
30. Altshuler, L. L., & Hendrick, V. C. (1996). Pregnancy and psychotropic medication: Changes in blood levels. Journal of Clinical Psychopharmacology, 16(1), 78–80.
31. McElhatton, P. R., Garbis, H. M., Eléfant, E., Vial, T., Bellemin, B., Mastroiacovo, P., Arnon, J., Rodríguez-Pinilla, E., Schaefer, C., Pexieder, T., Merlob, P., & Dal Verme, S. (1996). The outcome of pregnancy in 689 women exposed to therapeutic doses of antidepressants. A collaborative study of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Reproductive Toxicology, 10(4), 285–294.
32. Altshuler, L. L., Cohen, L., Szuba, M. P., Burt, V. K., Gitlin, M., & Mintz, J. (1996). Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: Dilemmas and guidelines. The American Journal of Psychiatry, 153(5), 592–606.
33. Brunel, P., Vial, T., Roche, I., Bertolotti, E., & Evreux, J. C. (1994). [Follow-up of 151 pregnant women exposed to antidepressant treatment (MAOI excluded) during organogenesis]. Therapie, 49(2), 117–122.
34. Huybrechts, K. F., Palmsten, K., Avorn, J., Cohen, L. S., Holmes, L. B., Franklin, J. M., Mogun, H., Levin, R., Kowal, M., Setoguchi, S., & Hernandez-Diaz, S. (2014). Antidepressant Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Defects. The New England Journal of Medicine, 370(25), 2397–2407.
35. Nulman, I., Rovet, J., Stewart, D. E., Wolpin, J., Gardner, H. A., Theis, J. G., Kulin, N., & Koren, G. (1997). Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs. The New England Journal of Medicine, 336(4), 258–262.
36. Nulman, I., Rovet, J., Stewart, D. E., Wolpin, J., Pace-Asciak, P., Shuhaiber, S., & Koren, G. (2002). Child development following exposure to tricyclic antidepressants or fluoxetine throughout fetal life: A prospective, controlled study. The American Journal of Psychiatry, 159(11), 1889–1895.
37. Food, & Administration, D. (2010). Silenor™ (doxepin) tablets for oral administration.
38. Vieweg, W. V. R., Wood, M. A., Fernandez, A., Beatty-Brooks, M., Hasnain, M., & Pandurangi, A. K. (2009). Proarrhythmic risk with antipsychotic and antidepressant drugs: Implications in the elderly. Drugs & Aging, 26(12), 997–1012.
39. Liebelt, E. L., Francis, P. D., & Woolf, A. D. (1995). ECG lead aVR versus QRS interval in predicting seizures and arrhythmias in acute tricyclic antidepressant toxicity. Annals of Emergency Medicine, 26(2), 195–201.
40. Monteban-Kooistra, W. E., van den Berg, M. P., Tulleken, J. E., Ligtenberg, J. J. M., Meertens, J. H. J. M., & Zijlstra, J. G. (2006). Brugada electrocardiographic pattern elicited by cyclic antidepressants overdose. Intensive Care Medicine, 32(2), 281–285.
41. Ramasubbu, B., James, D., Scurr, A., & Sandilands, E. A. (2016). Serum alkalinisation is the cornerstone of treatment for amitriptyline poisoning. BMJ Case Reports, 2016, 10.1136/bcr-2016-214685.
42. Hultén, B. A., Adams, R., Askenasi, R., Dallos, V., Dawling, S., Heath, A., & Volans, G. (1988). Activated charcoal in tricyclic antidepressant poisoning. Human Toxicology, 7(4), 307–310.
43. Pentel, P. R., & Benowitz, N. L. (1986). Tricyclic antidepressant poisoning. Management of arrhythmias. Medical Toxicology, 1(2), 101–121.
44. Pentel, P., & Peterson, C. D. (1980). Asystole complicating physostigmine treatment of tricyclic antidepressant overdose. Annals of Emergency Medicine, 9(11), 588–590.
