2026 Q1 İncelemesi
Özet
2026 yılının ilk çeyreği, iki FDA kararı ve bir klinik kılavuz güncellemesi ile şekillendi.
FDA, milsaperidonu onayladı ve GLP-1 reseptör agonistlerinden intihar uyarısını kaldırdı. ACOG ise brexanolonun piyasadan çekilmesinin ardından, ağır doğum sonrası depresyonda zuranolonu oral seçenek olarak konumlandıran güncel rehberliğini yayımladı.
- Milsaperidone: Zorlayıcı Bir Klinik Gerekçesi Olmayan “Yeni” Bir Antipsikotik
- Milsaperidone, iloperidone’un aktif bir metabolitidir; iki ilaç in vivo ortamda birbirine dönüşür ve aynı etkinlik, güvenlilik ile tolerabilite profilini paylaşır
- Mart 2026 itibarıyla milsaperidone’u iloperidone’a tercih etmeyi destekleyen kanıta dayalı bir klinik gerekçe bulunmamaktadır
- GLP-1 RA’lar: Hastalara Güvence Verin
- İntihar uyarısı, GLP-1 RA’lara özgü verilerden değil, eski zayıflama ilaçlarından kaynaklanmaktaydı; bu uyarı artık kaldırılmıştır
- FDA’nın incelemesi, intihar düşüncesi, anksiyete, depresyon veya psikoz riskinde herhangi bir artış saptamamıştır
- 2026 yılında gerçekleştirilen ulusal bir kohort çalışması, semaglutide’in depresyon, anksiyete ve madde kullanım bozukluğunun kötüleşmesini azaltabileceğini düşündürmektedir; ancak bu bulguların doğrulanması için randomize kontrollü çalışmalar gerekmektedir
- Zuranolone: Brexanolonun Piyasadan Çekilmesinin Ardından ACOG’un Güncel Rehberliği
- Brexanolonun artık mevcut olmamasıyla birlikte ACOG, zuranolonu ağır doğum sonrası depresyonda (PHQ-9 ≥20 veya EPDS ≥19) oral alternatif olarak konumlandıran 2026 Klinik Uygulama Güncellemesini yayımladı
- Pratik gereksinimler: 14 günlük kür, yağlı bir öğünle birlikte günde bir kez gece yatarken alınır; hastalar her dozun ardından 12 saat boyunca bebeklerine yalnız başlarına bakmamalıdır
- Sınırlılıklar:
- SSRI’lar, SNRI’lar veya psikoterapi ile karşılaştırmalı (baş başa) veri bulunmamaktadır; etkinlik verileri yalnızca 45. güne kadar uzanmaktadır
Milsaperidone
(Bysanti) Şizofreni ve Bipolar Bozukluk İçin Onaylandı
- FDA, Ocak 2026’da Milsaperidone’u (Bysanti) yetişkinlerde şizofreni ile bipolar I bozukluğuna bağlı mani ve karma mani tedavisi için onayladı [1]
- Milsaperidone nedir?
- Milsaperidone, iloperidone’un aktif bir metabolitidir
- İloperidone ile aynı farmakodinamik özelliklere sahiptir
- Farmakoloji
- Düzenleyici boyutlar: Yeni kimyasal varlık (NCE) [1,4]
- Milsaperidone, NCE statüsü kazanmıştır: etkinliğini kanıtlamak için iloperidone’un tüm klinik veri paketinden yararlanırken 2044 yılına kadar bağımsız patent korumasına sahip olmaktadır
- Tam terapötik doz aralığında iloperidone ile biyoeşdeğerdir
- 505(b)(2) yolu ile onaylanmıştır: bu yol, yeni etkinlik çalışmaları yürütülmeden, yeni bir başvurunun daha önce onaylanmış bir ilaca ait mevcut klinik verilere dayanmasına olanak tanır
- Etkinlik gerekçesi tamamen iloperidone’un klinik programından elde edilmiştir
- Vanda, yeni Faz III çalışmaları sunmak yerine farmakokinetik biyoeşdeğerlik verileri sunmuştur
- Pratik yönler
- Titrasyon gerekmektedir:
- İloperidone ve milsaperidone, ortostatik hipotansiyon ve senkop riskini azaltmak için birkaç gün boyunca kademeli titrasyon gerektirir
- Günde iki kez dozlama
- Günde iki kez dozlama, kronik psikiyatrik durumlarda bilinen bir tedaviye uyum engeli oluşturmaktadır [5]
- Titrasyon gerekmektedir:
- Yan etkiler
- Her iki ilaç da QTc uzaması riski taşımaktadır.
- Bu durum, her ikisini de QTc açısından ziprasidone ile karşılaştırılabilir biçimde, daha yüksek riskli atipik antipsikotikler arasına sokmaktadır [6]
- Her iki ilaç da QTc uzaması riski taşımaktadır.
- Ticari bağlam
- İloperidone patent münhasırlığı Kasım 2027’de sona ermektedir; üç üretici firma başvurularını çoktan yapmıştır.
- Milsaperidone’un NCE statüsü, Vanda’nın ticari konumunu iloperidone’un Kasım 2027’deki patent süresinin dolmasından önce güvence altına almaktadır
- Patent koruması 2044 yılına kadar sürmekte olup boru hattı geliştirme için korumalı bir varlık sağlamaktadır
- Geliştirme aşamasındakiler [1]
- LAI formülasyon
- Milsaperidone’un fizikokimyasal özellikleri, uzun etkili enjektabl (LAI) formülasyonlar için lipit ester gelişimine uygundur
- Hâlâ klinik öncesi/erken geliştirme aşamasındadır
- Günde bir kez dozlama ile MDB endikasyonu
- Milsaperidone, şu anda tedaviye dirençli majör depresif bozuklukta günde bir kez ekleme tedavisi olarak araştırılmaktadır
- Devam eden klinik çalışmanın 2026 yılı sonuna kadar tamamlanması beklenmektedir
- LAI formülasyon
- Milsaperidone’u iloperidone yerine reçete etmeli miyiz?
- Şu anda milsaperidone’u iloperidone’a tercih etmeyi destekleyen kanıta dayalı bir klinik gerekçe bulunmamaktadır
- Milsaperidone, Mart 2026 itibarıyla iloperidone ile aynı etkinlik, güvenlilik profili ve formülasyon özelliklerini taşımaktadır.
- Vanda, iloperidone’a karşı mevcut bir klinik üstünlüğü olmadığı hâlde neden milsaperidone’u geliştirmektedir?
- Milsaperidone’un onayı, bir düzenleyici platform olarak daha doğru biçimde tanımlanabilir
- Vanda, iloperidone münhasırlığını yitirmeden önce milsaperidone’u yeni bir kimyasal varlık olarak tescil ettirerek hem bir LAI formülasyonu hem de günde bir kez kullanılan MDB endikasyonu için fikri mülkiyet güvencesini sağlamaktadır
- Her iki endikasyon teknik olarak iloperidone altında hayata geçirilebilir; ancak jenerik girişinden önce yalnızca yaklaşık 18 aylık münhasırlık süresi kaldığından ticari açıdan uygulanabilir değildir
GLP-1 RA İntihar Uyarısı Kaldırıldı
- FDA, Ocak 2026’da üreticilerden GLP-1 reseptör agonistlerinin prospektüsündeki intihar düşüncesi ve davranışı (SI/B) uyarısını kaldırmalarını talep etti [7]
- Etkilenen ürünler: Saxenda (liraglutide), Wegovy (semaglutide) ve Zepbound (tirzepatide) [8]
- Sonuçlar:
- GLP-1 agonistleri artık intihar düşüncesi uyarısı taşımamaktadır
- FDA’nın mevcut verilerin kapsamlı bir incelemesinin ardından intihar düşüncesi ve davranışında herhangi bir risk artışı saptamadığı konusunda hastalar rahatlatılabilir
- Arka plan
- İntihar düşüncesi ve davranışı (SI/B) uyarısı, ilk FDA onayları sırasında GLP-1 RA prospektüslerine eklenmiştir
- Bu uyarı, GLP-1 RA’lara özgü verilere dayanmamaktaydı
- Kilo kaybı için kullanılan veya araştırılan çeşitli eski ilaçlarla gözlemlenen SI/B olgularının pazarlama sonrası bildirimlerinden aktarılmıştır
- Karıştırıcı bir etken: obezite ve diyabetli hastalarda depresyon ve anksiyete açısından yüksek temel oran söz konusudur [9]
- GLP-1 RA’larla ilgili psikiyatrik endişeler doğuran önceki gözlemsel çalışmalar muhtemelen bu altta yatan yükten etkilenmiştir
- Tip 2 diyabette glisemik kontrol için onaylanan GLP-1 agonistleri bu uyarıyı hiçbir zaman taşımamıştır
- Düzenleyici geçmiş
- Temmuz 2023: FDA, GLP-1 RA kullanan kişilerde SI/B pazarlama sonrası bildirimlerini aldıktan sonra soruşturma başlattı
- Ocak 2024: FDA ön bir İlaç Güvenliği Bildirimi yayımladı; ilk inceleme bir ilişki saptamadı, ancak bireysel çalışmalardaki küçük SI/B olgu sayıları nedeniyle belirsizlik sürdü
- Ocak 2026: FDA kapsamlı incelemeyi tamamladı ve prospektüsten uyarının kaldırılmasını talep etti
- FDA’nın bulguları
- Şu açılardan artmış risk saptanmadı: intihar düşüncesi ve davranışı, anksiyete, depresyon, irritabilite veya psikoz
- Yöntemler:
- 107.910 hasta (%60.338’i GLP-1 RA, %47.572’si plasebo) içeren 91 plasebo kontrollü çalışmanın meta-analizi
- GLP-1 RA kullanıcıları ile SGLT2 inhibitörü kullanıcıları arasında kasıtlı öz zarar riskini karşılaştıran, sağlık sigortası talep verilerini kullanan retrospektif kohort çalışması
- Yayımlanmış gözlemsel ve havuzlanmış çalışmaların incelenmesi
- Ortaya çıkan kanıtlar: olası psikiyatrik yararlar
- 2026 yılındaki ulusal kohort çalışması, zarar olasılığını dışlamanın ötesine geçmektedir [9]
- Temel bulgular:
- Semaglutide, aynı bireylerdeki kullanılmayan dönemlerle karşılaştırıldığında ruhsal bozukluğun kötüleşme riskinde %42 daha düşük, liraglutide ise %18 daha düşük bir riskle ilişkilendirildi
- Semaglutide, özellikle depresyon, anksiyete ve madde kullanım bozukluğunun kötüleşmesinin azalmasıyla ilişkilendirildi
- Gözlemsel verilerden nedensellik ilişkisi kurulamaz; bu bulguların doğrulanması için randomize kontrollü çalışmalar gerekmektedir
- Temel bulgular:
- 2026 yılındaki ulusal kohort çalışması, zarar olasılığını dışlamanın ötesine geçmektedir [9]
- Mevcut kanıt tabanının sonuçları
- Eldeki veriler, GLP-1 RA’ların psikiyatrik sonuçları kötüleştirdiğine ilişkin önceki endişeleri desteklememektedir
- Semaglutide, eşlik eden diyabeti veya obezitesi olan hastalarda duygudurum ve anksiyete üzerinde anlamlı yararlar sağlayabilir
- Bu durum, randomize kontrollü çalışmalardan gelecek doğrulama beklenirken gerçek bir psikiyatrik yarar olasılığını gündeme taşımaktadır
Ağır Doğum Sonrası Depresyonda Zuranolone: ACOG’un 2026 Klinik Uygulama Güncellemesi
- Ocak 2026’da Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanları Koleji (ACOG), zuranolone (Zurzuvae) hakkında bir Klinik Uygulama Güncellemesi yayımladı
- Öneri: [10]
- Ağır doğum sonrası depresyonda zuranolone değerlendirin
- Başlangıç: üçüncü trimester veya doğum sonrası 4 hafta içinde
- Uygunluk penceresi: doğumdan itibaren 12 ay içinde
- Ağır doğum sonrası depresyonda zuranolone değerlendirin
- Şiddet önerisine ilişkin
- Zuranolone reçeteleme bilgisi herhangi bir şiddet sınıflandırması içermemektedir
- ACOG’un öneriyi ağır doğum sonrası depresyonla sınırlaması, çalışma tasarımını yansıtmaktadır: ana çalışmalar HAMD-17 >26 (ağır hastalıkla tutarlı) koşulunu gerektirmiştir
- Daha hafif tablolardaki etkinlik henüz kanıtlanmamıştır
- Klinik eşik: PHQ-9 ≥20 veya EPDS ≥19
- Farmakoloji
- Zuranolone, sentetik bir nöroaktif steroid ve GABA-A reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörüdür (PAM) [11]
- IV öncülü olan brexanolone (Zulresso) ile aynı etki mekanizmasını paylaşmaktadır
- Zuranolone kanıtının sınırlılıkları [12,13]
- SSRI’lar, SNRI’lar veya psikoterapi ile karşılaştırmalı (baş başa) veri bulunmamaktadır
- Standart bakımla karşılaştırmalı etkinlik bilinmemektedir
- Etkinlik verileri yalnızca 45. güne (tedavi sonrası 4. hafta) kadar uzanmakta olup bu sürenin ötesine geçen veri mevcut değildir
- SSRI’lar, SNRI’lar veya psikoterapi ile karşılaştırmalı (baş başa) veri bulunmamaktadır
- FDA Onayı, Takvim ve Brexanolonun Çekilmesi
- Zuranolone (Zurzuvae), Ağustos 2023’te yetişkinlerde doğum sonrası depresyon endikasyonuyla FDA onayı aldı
- Schedule IV kontrollü madde
- FDA, benzodiazepin benzeri pekiştirici etkiler, doza bağımlı öforik etkiler ve barbitüratlara biyokimyasal benzerlik saptamıştır
- Brexanolone (Zulresso): PPD için özel olarak onaylanan ilk FDA onaylı tedavi (2019), zuranolone ile GABA-A PAM mekanizmasını paylaşmaktadır [14]
- Bir REMS programı kapsamında 60 saatlik kesintisiz yatılı IV infüzyon gerektirmiştir
- Karmaşık lojistik yapısı ve yüksek maliyeti gerçek dünya erişimini ciddi ölçüde kısıtlamıştır
- Sage Therapeutics, 14 Nisan 2025’te FDA onayını geri çekerek oral halefi olarak zuranolone’a yöneldi
- Pratik yönler [15]
- 14 günlük tedavi kürü; sürekli kronik tedavi değildir
- Yağlı bir öğünle (400-1.000 kcal, %25-%50 yağ) birlikte gece yatarken günde bir kez uygulanır
- Kararlı SSRI/SNRI tedavisine monoterapi veya eklenti olarak kullanılabilir
- Yan etkiler
- SSS depresyonu: somnolans, baş dönmesi, konfüzyon. En klinik açıdan anlamlı advers etkilerdir
- Hastalar, doz sonrası 12 saat boyunca bebeklerine yalnız başlarına bakmamalıdır (besleme, bez değiştirme, banyo yaptırma)
- Embriyo-fetal toksisite: 14 günlük kür süresince ve son dozdan 1 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrolü gereklidir
Kaynaklar
1. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). Vanda
Pharmaceuticals Announces FDA Approval of BYSANTI™ (milsaperidone) for
the Treatment of Bipolar I Disorder and Schizophrenia — A New Chemical
Entity Opening New Horizons in Psychiatric Innovation. https://www.prnewswire.com/news-releases/vanda-pharmaceuticals-announces-fda-approval-of-bysanti-milsaperidone-for-the-treatment-of-bipolar-i-disorder-and-schizophrenia—a-new-chemical-entity-opening-new-horizons-in-psychiatric-innovation-302693941.html
2. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). BYSANTI
(milsaperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/220358Orig1s000lbl.pdf
3. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). FANAPT
(iloperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=022192
4. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). 21 CFR § 314.108
— New Drug Product Exclusivity. Retrieved March 22, 2026,
from https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/314.108
5. Medic, G., Higashi, K., Littlewood, K. J., Diez, T., Granström, O.,
& Kahn, R. S. (2013). Dosing Frequency and
Adherence in Chronic Psychiatric Disease: Systematic Review and
Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment,
9, 119–131. https://doi.org/10.2147/NDT.S39303
6. Woosley, R. L., Romero, K. A., Gallo, T., Woosley, J., & Darpo,
B. (2013). A Thorough QTc Study of 3 Doses of
Iloperidone Including Metabolic Inhibition via CYP2D6 and/or CYP3A4 and
a Comparison to Quetiapine and Ziprasidone. Journal of
Clinical Pharmacology, 53(3), 289–295. https://doi.org/10.1177/0091270012442192
7. U.S. Food and Drug Administration. (2026). FDA Requests Removal of Suicidal Behavior and Ideation
Warning from Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist (GLP-1 RA)
Medications. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-removal-suicidal-behavior-and-ideation-warning-glucagon-peptide-1-receptor-agonist-glp
8. Novo Nordisk. (2026). SAXENDA (liraglutide)
Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/206321s022lbl.pdf
9. Taipale, H., Taylor, M., Lähteenvuo, M., Mittendorfer-Rutz, E.,
Tanskanen, A., & Tiihonen, J. (2026). Association between GLP-1
receptor agonist use and worsening mental illness in people with
depression and anxiety in sweden: A national cohort study. The
Lancet Psychiatry, 13, 119–131. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(26)00014-3
10. Moore Simas, T. A., Hoffman, M. C., Roussos-Ross, K., Miller, E. S.,
Gandhi, M., & Shields, A. (2026). Zuranolone
and Brexanolone for the Treatment of Postpartum Depression.
Obstetrics & Gynecology, 147(1), e24–e28.
11. Sharma, R., Bansal, P., Saini, L., Sharma, N., & Dhingra, R.
(2024). Zuranolone, a Neuroactive Drug, Used in the
Treatment of Postpartum Depression by Modulation of GABA(A)
Receptors. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior,
238, 173734. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2024.173734
12. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Maximos, B., Peeper, E. Q.,
Freeman, M., Lasser, R., Bullock, A., Kotecha, M., Li, S., Forrestal,
F., Rana, N., Garcia, M., Leclair, B., & Doherty, J. (2023). Zuranolone for the Treatment of Postpartum
Depression. The American Journal of Psychiatry,
180(9), 668–675. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20220785
13. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty,
J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D.,
Werneburg, B., Kanes, S. J., & Lasser, R. (2021). Effect of Zuranolone vs Placebo in Postpartum Depression:
A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry,
78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559
14. Sage Therapeutics, Inc. (2025). Withdrawal
of Approval of a New Drug Application for Zulresso (Brexanolone)
Solution, 100 Milligrams/20 Milliliters. https://www.federalregister.gov/documents/2025/03/14/2025-04101/sage-therapeutics-inc-withdrawal-of-approval-of-a-new-drug-application-for-zulresso-brexanolone
15. Biogen MA Inc. (2026). ZURZUVAE
(zuranolone) Capsules Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/217369s001lbl.pdf
