Özet
Trisiklik antidepresanlar (TCA’lar), depresyon tedavisinde ikinci veya üçüncü basamak ajanlardır; genellikle SSRI/SNRI yanıtsızlığı durumunda ya da eşlik eden komorbiditelerin kullanımını desteklediği durumlarda tercih edilir. Sekonder aminler (nortriptilin, desipramin, protriptilin), tersiyer aminlere (amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin) kıyasla daha iyi tolere edilmektedir. Amitriptilin, tüm antidepresanlar arasında en yüksek etkinlik sinyaline sahip olmakla birlikte tolere edilebilirliği sınırlıdır.
- TCA’ların tercih edilmesi gereken durumlar:
- SSRI/SNRI’lara yanıt vermeyen depresyon (ikinci veya üçüncü basamak seçenek)
- Melankolik depresyon (TCA’ların SSRI’lara üstünlüğünü destekleyen bazı kanıtlar mevcuttur)
- Eşlik eden kronik ağrı sendromları: nöropatik ağrı, migren, fibromiyalji veya kronik baş ağrısı (amitriptilin nöropatik ağrıda birinci basamak; NNT 3,6)
- SSRI’lara dirençli OKB: Klomipramin OKB için FDA onaylıdır; etkinliği SSRI’larla karşılaştırılabilir ancak yan etki yükü nedeniyle ikinci basamakta kullanılır
- Eşlik eden insomni: Düşük doz doksepin 3–6 mg FDA onaylıdır; düşük doz amitriptilin endikasyon dışı kullanılmaktadır
- Alternatiflerin tercih edilmesi gereken durumlar:
- Yeterli güvenlik izlemi olmaksızın yüksek intihar riski (aşırı doz ölümcüllüğü)
- Yaşlı hastalar
- Beers Kriterleri: TCA’lar antikolinerjik yük ve düşme riski nedeniyle potansiyel olarak uygunsuz ilaçlar arasında listelenmektedir
- Kullanım zorunluysa nortriptilin veya desipramin tercih edilmelidir
- Kardiyak hastalık, iletim anormallikleri (QRS >100 ms, dal bloğu, akut MI sonrası iyileşme döneminde kontrendike)
- Güçlü CYP2D6 inhibitörü kullanan hastalar (fluoksetin, paroksetin, bupropion)
- TCA düzeylerini %200–800 oranında artırabilir
- Bipolar bozukluk (TCA’lar, antidepresan sınıfları arasında en yüksek mani geçiş oranını taşımaktadır)
- Borderline kişilik bozukluğu: İmpulsif aşırı doz, agresyon ve disinhibisyon riski
- Önemli klinik öneriler:
- Varsayılan TCA seçimi: Nortriptilin
- En iyi tolere edilen, en iyi tanımlanmış terapötik pencereye sahip (70–170 ng/mL)
- Yaygın kullanılan TCA’lar arasında en az ortostatik hipotansiyon
- Mümkün olduğunda tersiyer aminler yerine sekonder aminlerin (özellikle nortriptilin, desipramin) tercih edilmesi önerilir.
- Daha az antikolinerjik, sedatif ve kardiyovasküler etki
- Terapötik ilaç izlemi (TDM):
- Tüm TCA’lar için güçlü biçimde önerilir; kararlı durumda trough düzeyleri ölçülmelidir
- Bazal EKG:
- ≥40 yaş tüm hastalar için çekilmelidir
- Kardiyak öyküsü olan veya eş zamanlı QT uzatan ilaç kullanan genç hastalarda da değerlendirilmelidir
- Varsayılan TCA seçimi: Nortriptilin
Farmakodinamik ve etki mekanizması
- TCA’lar antidepresan etkilerini öncelikle serotonin (SERT) ve norepinefrin (NET) geri alımını inhibe ederek gösterir [1,2]
- H1, M1 ve α1 reseptörlerinin ek blokajı, karakteristik yan etki profillerini ve bazı terapötik özelliklerini açıklamaktadır
- Serotonin ile norepinefrin geri alım inhibisyonunun göreli potansiyeli ajana göre farklılık gösterir ve tersiyer/sekonder amin ayrımını belirler
Tersiyer Aminler: Karşılaştırmalı Reseptör Afinitesi
Nokta sayısı arttıkça reseptör bağlanması güçlenir
| Bileşik | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Amitriptilin | ●●●● | ●●● | ●●●●● | ●●●●● | ●●●● |
| Klomipramin | ●●●●● | ●●● | ●●●● | ●●●● | ●●● |
| İmipramin | ●●●● | ●●● | ●●● | ●●● | ●●●● |
| Doksepin | ●●● | ●●● | ●●●●● | ●●● | ●●●● |
Afinite Ölçeği ● Çok Düşük ●● Düşük ●●● Orta ●●●● Yüksek ●●●●● Çok Yüksek
Niteliksel etiketler, ham in vitro Ki değerlerini değil, klinik farmakolojiyi (doza göre ayarlanmış reseptör etkileşimini) yansıtmaktadır.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Tersiyer aminler (amitriptilin, klomipramin, doksepin,
imipramin, trimipramin)- Dengeli veya serotonin ağırlıklı SERT/NET inhibisyonu [1,3]
- Histamin H1 reseptörlerine (sedasyon, kilo alımı) ve muskarinik M1 reseptörlerine (antikolinerjik etkiler) daha yüksek afinite
- Yan zincirin nitrojen atomunda iki metil grubu
- Klomipramin, en serotonerjik TCA’dır; serotonin geri alımını inhibe etme kapasitesinin OKB’deki etkinliğini açıkladığı düşünülmektedir [4]
- Aktif metaboliti demetilklomipramin (DMI), tercihen NE geri alımını inhibe ederek ikili serotonerjik/noradrenerjik bir profil oluşturur
Sekonder Aminler: Karşılaştırmalı Reseptör Afinitesi
Nokta sayısı arttıkça reseptör bağlanması güçlenir
| Bileşik | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Nortriptilin | ●● | ●●●● | ●●● | ●●● | ●● |
| Desipramin | ● | ●●●●● | ●● | ●● | ●● |
Afinite Ölçeği ● Çok Düşük ●● Düşük ●●● Orta ●●●● Yüksek ●●●●● Çok Yüksek
Nitel etiketler, ham in vitro Ki değerlerini değil, klinik farmakolojiyi (doza göre ayarlanmış reseptör etkileşimini) yansıtmaktadır.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Sekonder aminler (nortriptilin, desipramin,
protriptilin)- Tercihen NET inhibisyonu [1]
- Daha düşük H1 ve M1 afinitesi (daha az sedasyon, daha az antikolinerjik etki, daha az kilo alımı)
- Bir metil grubunun kaybı, afiniteyi NET’e kaydırır ve yardımcı reseptör bağlanmasını azaltır
- Desipramin: tüm TCA’lar arasında en düşük antihistaminik etkiye sahip olan ve en düşük antikolinerjik etkiye sahip olanlar arasında yer alan ilaç (nortriptilin ve protriptilin ile birlikte)
- Nortriptilin ve desipramin, sırasıyla amitriptilin ve imipraminin aktif (demetillenmiş) metabolitleridir [5]
- Ek hedef dışı reseptör blokajı
- H1 (histamin) antagonizması
- Sedasyon, iştah artışı, kilo alımı [1]
- En güçlü: doksepin (tüm TCA’lar arasında en yüksek H1 afinitesi) > amitriptilin
- En zayıf: desipramin, nortriptilin
- Klinik not: Doksepinin aşırı H1 afinitesi, uyku idamesinde görülen uykusuzluk tedavisinde (FDA onaylı) ultra düşük dozlarda (3–6 mg) terapötik olarak kullanılmaktadır
- M1 (muskarinik) antagonizması
- α1 (adrenerjik) antagonizması
- Ortostatik hipotansiyon, refleks taşikardi, baş dönmesi [1]
- Tersiyer aminlerle daha belirgin
- Yaşlı hastalarda düşme ve senkop için önemli bir risk faktörü
- Sodyum kanalı blokajı [6,7]
- TCA’lar, miyokardiyal hücrelerdeki voltaj kapılı sodyum kanallarını bloke ederek başta kardiyak aksiyon potansiyelinin 0. fazındaki hızlı sodyum iyonu girişini yavaşlatır
- Nöronal membranları stabilize ederek ve ektopik ateşlemeyi azaltarak nöropatik ağrıdaki analjezik etkiye de katkıda bulunur
- Klinik sonuçlar:
- QRS genişleme eşikleri
- Kardiyak toksisite
- Aşırı doz yönetimi
- hERG potasyum kanalı blokajı [8]
- Gecikmiş repolarizasyon yoluyla QTc uzama riski
- H1 (histamin) antagonizması
Endikasyonlar
TCA FDA Onaylı Endikasyonlar
| TCA | Depresyon | OKB | Uykusuzluk | Noktürnal Enürezis (≥6 yaş) |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilin | ✔ | |||
| Nortriptilin | ✔ | |||
| İmipramin | ✔ | ✔ | ||
| Desipramin | ✔ | |||
| Doksepin | ✔ | ✔ (3–6 mg) | ||
| Trimipramin | ✔ | |||
| Protriptilin | ✔ | |||
| Klomipramin | ✔ (≥10 yaş) |
Depresyon
- FDA onaylı depresyon endikasyonları: amitriptilin, nortriptilin,
imipramin, desipramin, doksepin, trimipramin, protriptilin- Klomipramin, özellikle Avrupa’da depresyon için yaygın biçimde endikasyon dışı kullanılmaktadır; ancak yalnızca OKB için FDA onayına sahiptir [4]
- Amitriptilin ve nortriptilin için FDA etiket bilgileri, “endojen depresyon”un (ağır, melankolik tipte) “giderilme olasılığının daha yüksek olduğunu” belirtmektedir [6,7]
- Etkinlik kanıtı:
- Amitriptilin, 21 antidepresanı inceleyen en kapsamlı ağ meta-analizinde en yüksek etkinlik nokta tahminine sahiptir (OR (odds oranı) 2,13, %95 CrI (güvenilir aralık) 1,89–2,41) [9]
- Doğrudan karşılaştırmalı çalışmalar, TCA’lar ile SSRI’lar arasında genel etkinlik açısından anlamlı bir fark göstermemektedir [10]
- Klinik konumlandırma:
- SSRI/SNRI yetersizliği veya toleranssızlığı durumunda ikinci ya da üçüncü basamak antidepresan; eşlik eden durumların TCA kullanımını desteklediği olgularda (ağrı, uykusuzluk, OKB) tercih edilebilir
- Melankolik depresyon
- İlaç sınıflarını karşılaştıran bir meta-analizde, tüm hastalar (melankolik ve non-melankolik) TCA’lara SRI’lara kıyasla daha iyi yanıt vermiştir; ancak bu fark melankolik depresyonu tercihli olarak desteklememiştir [11]
- Melankolik özellikler taşıyan hastalarda SSRI/SNRI yetersizliği sonrasında bir TCA denemesi değerlendirilebilir
Depresyonda TCA Dozlaması
| TCA | Başlangıç Dozu | Hedef Doz | Maksimum Doz |
|---|---|---|---|
| Amitriptilin | 25 mg gece yatarken (QHS) | 150–300 mg/gün | 300 mg/gün |
| Nortriptilin | 25 mg gece yatarken (QHS) | 50–150 mg/gün | 150 mg/gün |
| İmipramin | 25 mg/gün | 150–300 mg/gün | 300 mg/gün |
| Desipramin | 25 mg/gün | 100–200 mg/gün | 300 mg/gün yatarak tedavi ortamı |
| Doksepin | 25 mg/gün | 75–150 mg/gün | 300 mg/gün |
| Trimipramin | 25–50 mg/gün | 100–150 mg/gün | 200 mg/gün b ayaktan tedavi; yatarak tedavide 300 mg/güne kadar |
| Protriptilin | 5–10 mg günde üç kez (TID) | 15–40 mg/gün | 60 mg/gün |
| Klomipramin a | 25 mg/gün | 100–250 mg/gün | 250 mg/gün |
a Klomipramin: depresyonda endikasyon dışı kullanım. FDA onaylı endikasyon yalnızca OKB’dir. Avrupa’da depresyon tedavisinde yaygın biçimde kullanılmaktadır.
b Trimipramin için ayaktan tedavi maksimum dozu FDA reçete bilgilerine göre belirlenmiştir; yatarak tedavide yakın gözetim altında 300 mg/güne kadar kullanılabilir.
Obsesif-kompulsif
bozukluk
- Klomipramin, OKB için FDA onaylı endikasyona sahip tek TCA’dır (≥10 yaş) [4,12]
- Benzer etkinlik ve üstün tolerabilite profili nedeniyle OKB’de birinci basamak farmakoterapi olarak SSRI’lar tercih edilmektedir
- Klomipramin, SSRI yetersizliği sonrasında veya hastanın daha önce bu ilaca iyi yanıt verdiği durumlarda ikinci basamak olarak önerilmektedir [13–15]
- OKB’de dozlama [4]
- Başlangıç dozu: 25 mg/gün;
- Hedef doz: 100–200 mg/gün
- Maksimum 250 mg/gün (yetişkinler); 3 mg/kg/gün veya 200 mg/gün (çocuklar/adolesanlar, hangisi daha düşükse)
- Tedaviye dirençli OKB’de SSRI adjuvanı olarak: devam eden SSRI tedavisine 25–75 mg eklenir; serotonerjik yan etkiler açısından izlem yapılmalıdır [13,16]
Eşlik Eden Ağrı Durumları
- Nöropatik ağrı
- TCA’lar, uluslararası kılavuzlarda nöropatik ağrıda birinci basamak ajanlar olarak önerilmektedir (gabapentinoidler, duloksetin ve venlafaksin ile birlikte) [17]
- Amitriptilin ve nortriptilin en kapsamlı çalışılan ajanlardır; TCA’ların plaseboya kıyasla en az orta düzeyde ağrı azaltımı sağlamak için gereken tedavi edilmesi gereken hasta sayısı (NNT) 3,6’dır [17–19]
- Nöropatik ağrıda kullanılan dozlar antidepresan dozlardan daha düşüktür [17]
- Amitriptilin 25–75 mg/gün
- Nortriptilin 25–100 mg/gün
- Migren profilaksisi
- Kronik gerilim tipi baş ağrısı:
- Fibromiyalji
- İBS-D (diyare baskın irritabl bağırsak sendromu)
- Düşük doz TCA’lar İBS-D’de etkindir; karın ağrısını ve dışkılama sıklığını azaltır [25–27]
- Amitriptilin yatmadan önce 10–30 mg
- Tersiyer aminlerin antikolinerjik özellikleri kolon geçişini yavaşlatır ve İBS-D’de terapötik bir “yan etki” sağlar
- İBS-C’de konstipasyonu ağırlaştırmamak için tersiyer aminler yerine sekonder aminler (nortriptilin, desipramin) tercih edilir [25]
- Düşük doz TCA’lar İBS-D’de etkindir; karın ağrısını ve dışkılama sıklığını azaltır [25–27]
Diğer Endikasyonlar
- Uykusuzluk:
- Doksepin 3–6 mg (Silenor), uyku sürdürmede güçlükle karakterize uykusuzluk bozukluğunun tedavisi için FDA onaylıdır [28]
- Bu dozlarda, minimal antikolinerjik veya adrenerjik etki göstererek seçici biçimde H1 reseptörlerini hedeflemektedir [29]
- Ağır uyku apnesi olan hastalarda önerilmez [28]
- Düşük doz amitriptilin (10–25 mg gece yatarken (QHS)) uykusuzlukta endikasyon dışı kullanılmaktadır; ancak bu uygulama için randomize kontrollü çalışma kanıtı sınırlıdır [30,31]
- Doksepin 3–6 mg (Silenor), uyku sürdürmede güçlükle karakterize uykusuzluk bozukluğunun tedavisi için FDA onaylıdır [28]
- Panik bozukluğu:
- PTSD:
- ≥6 yaş çocuklarda gece enürezisi:
- Sigarayı bırakma:
- Narkolepside katalepsi:
- Klomipramin, güçlü serotonerjik ve noradrenerjik geri alım inhibisyonu nedeniyle katalepside endikasyon dışı kullanılmaktadır [31]
Her TCA ne Zaman Reçete Edilmeli
- Sekonder aminler (nortriptilin, desipramin), tersiyer aminlere (amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin) kıyasla genel olarak daha elverişli bir yan etki profiline sahiptir [1,38]
- Nortriptilin ve desipramin, en uygun farmakolojik özelliklere sahip TCA’lardır; hedef dışı etkileşimleri daha azdır ve kombinasyon tedavisinde daha güvenli bir profile sahiptirler [38]
Klinik Karar Çerçevesi
| Klinik Senaryo | Tercih Edilen Ajan(lar) | Gerekçe |
|---|---|---|
| Varsayılan TCA seçimi / TCA gerektiren TRD | Nortriptilin | En iyi tolere edilen; en iyi tanımlanmış TDM penceresi; yaygın kullanılan TCA’lar arasında en az ortostatik hipotansiyon |
| TCA gereken yaşlı hasta | Nortriptilin | Düşük antikolinerjik yük, minimal ortostatik hipotansiyon, tanımlanmış terapötik plazma aralığı; geriyatrik depresyonda birinci tercih TCA olarak önerilmektedir |
| Etkinlik öncelikli tedaviye dirençli depresyon | Amitriptilin | En geniş kapsamlı ağ meta-analizinde 21 antidepresan arasında en yüksek etkinlik sinyali; lineer doz-yanıt ilişkisi saptanmıştır |
| Eşlik eden nöropatik ağrı, migren veya fibromiyalji | Amitriptilin | Nöropatik ağrıda en güçlü kanıt; migren profilaksisi; fibromiyalji semptomlarında azalma |
| SSRI’lara dirençli OKB | Klomipramin | FDA onaylı OKB endikasyonuna sahip tek TCA; sınıfın en güçlü SERT inhibitörü |
| Belirgin psikomotor retardasyonla seyreden depresyon | Desipramin | En seçici NET inhibitörü; genel olarak aktive edici profil; sınıfın en düşük antikolinerjik ve antihistaminik yükü |
| Tedaviye dirençli insomni (düşük doz stratejisi) | Doksepin (3–6 mg) | Düşük dozlarda insomni için FDA onaylı (Silenor); seçici H1 antagonizması, ertesi gün sedasyon minimumda tutularak uyku sağlar |
Ajan Profilleri
Nortriptilin
- En iyi tolere edilen, en çok yönlü TCA.
- Düşünülmesi gereken durumlar:
- Temel avantajlar:
- En düşük antikolinerjik yüke sahip TCA’lar arasında yer almaktadır [1,41–43]
- İmipramine veya amitriptilin’e kıyasla daha az sedasyon ve belirgin biçimde daha az ortostatik hipotansiyon [43]
- En iyi karakterize edilmiş terapötik pencere; güvenilir TDM rehberliğinde dozlamaya olanak tanır [44]
- Sekonder amin olarak inaktivasyonu yalnızca CYP2D6’ya bağlıdır (CYP2C19 değil); bu nedenle ilaç etkileşimleri daha öngörülebilirdir [38,46]
- Önemli aktif metabolit bulunmamakta ve terapötik doz aralığında anlamlı CYP450 enzim inhibisyonu gözlemlenmemektedir [38]
- Temel sınırlılık:
- Dozlama:
Amitriptilin
- En yüksek etkinlik, en fazla yan etki [1,9]
- Düşünülmesi gereken durumlar:
- Tedaviye dirençli depresyon
- Eşlik eden nöropatik ağrı
- Migren profilaksisi
- Fibromiyalji
- IBS-D
- Eşlik eden insomni (sedasyon istendiğinde)
- Temel avantajlar:
- Önemli bir ağ meta-analizinde 21 antidepresan arasında etkinlik sıralamasında birinci [9]
- 602 RKÇ’yi kapsayan bir doz-yanıt meta-analizinde amitriptilin ve klomipramin için lineer doz-yanıt ilişkisi saptanmıştır (maksimum etkinliğe düşük ya da orta dozlarda ulaşan diğer antidepresanların aksine) [47]
- Temel sınırlılıklar:
- Tolerabilite, yan etki yükü nedeniyle kısıtlıdır [9]
- En güçlü antikolinerjik etkiye sahip ve en fazla sedasyon yapan TCA’lar arasında yer almaktadır [1,41]
- İmipramine ile birlikte en yüksek ortostatik hipotansiyon riski; güçlü alfa-1 adrenerjik blokajla ilişkilidir [42]
- 89 karşılaştırmalı çalışmada TCA’lar ile SSRI’lar arasında yanıt oranları açısından genel bir fark saptanmamıştır; mutlak etkinlik avantajı klinik pratiğe tutarlı biçimde yansımamaktadır [10]
- TDM hedefi: amitriptilin + nortriptilin (kombine) = 80–200 ng/mL; uyarı düzeyi: 300 ng/mL [44]
- Dozlama:
- Başlangıç dozu: yatarken 25 mg; her 5–7 günde bir 25–50 mg artırın
- Hedef doz: 150–300 mg/gün
- Maksimum doz: 300 mg/gün
- Yaşlılar: daha düşük dozda başlayın (örn. yatarken 10–25 mg) ve yavaş titre edin [6]
- Migren profilaksisi: 10–75 mg
- Fibromiyalji: 25–50 mg
Klomipramin
- OKB ve serotonerjik-dominant profil
- Düşünülmesi gereken durumlar
- Temel avantajlar:
- Temel sınırlılıklar:
- Kısıtlayıcı faktör etkinlik değil, tolerabilitedir; ağ meta-analizinde antidepresanlar arasında herhangi bir nedenle en yüksek tedavi bırakma oranına sahiptir [9]
- >250 mg/gün dozlarda nöbet riski artmaktadır [4]
- 150 mg/gün üzerinde nonlineer farmakokineik nedeniyle dikkatli doz titrasyonu gerekmektedir [4]
- TCA sınıfında en yüksek ilaç kaynaklı karaciğer hasarı riski; periyodik karaciğer fonksiyon testi izlemi düşünülmelidir [4]
- TDM hedefi: klomipramin + desmetilklomipramin (kombine) = 230–450 ng/mL [44]
- Dozlama:
- Başlangıç dozu: 25 mg/gün; gastrointestinal yan etkileri azaltmak için ilk titrasyon sürecinde dozları yemeklerle birlikte bölün
- Hedef doz: 2 haftada ~100 mg/gün’e yükseltin, ardından birkaç ek hafta içinde kademeli olarak 200–250 mg/gün’e çıkarın
- Maksimum doz: 250 mg/gün (FDA etiketine göre; bu eşiğin üzerinde nöbet riskiyle ilişkilidir) [4]
İmipramin
- ≥6 yaş çocuklarda noktürnal enürezis için FDA onaylıdır [34]
- Doz-yanıt ilişkisi: Bir meta-analizde imipramin/desipramin’in 300 mg dozu, 150 mg’a kıyasla anlamlı ölçüde daha etkili bulunmuştur [48]
- Aktif metabolit desipramin, olumlu bir noradrenerjik profil sağlamaktadır
- TCA sınıfında en yüksek ortostatik hipotansiyon riskine sahip ajanlar arasındadır [8,43]
- TDM hedefi: imipramin + desipramin (kombine) 175–300 ng/mL [44]
- Dozlama:
- Başlangıç dozu: 25 mg/gün
- Hedef doz: 150–300 mg/gün
- Maksimum doz: 300 mg/gün
Desipramin
- En noradrenerjik ve en az antikolinerjik TKA [1,38,41]
- Genel olarak aktive edici profil, ancak bazı hastalar sedasyon bildirebilir
- Daha düşük antikolinerjik yük ve kilo alımı potansiyeli
- Endikasyon dışı kullanımları arasında ADHD ve fonksiyonel dispepsi yer almaktadır
- Sekonder amin olarak inaktivasyonu yalnızca CYP2D6’ya bağlıdır (CYP2C19’a değil); bu nedenle ilaç etkileşimleri daha öngörülebilirdir [38,46]
- Temel güvenlik kaygıları:
- Yoğun noradrenerjik aktivite sinüs taşikardisine yol açabilir [38]
- TDM hedefi: 100–300 ng/mL [44]
- Dozlama:
- Başlangıç dozu: 25 mg/gün
- Hedef doz: 100–200 mg/gün
- Maksimum doz: 300 mg/gün (yataklı tedavi ortamı)
Doksepin
- En yüksek H1 reseptör afinitesi: TKA sınıfının en güçlü antihistaminiği [1,38]
- Düşük dozda (Silenor olarak 3–6 mg):
- Antidepresan dozlarda (75–150 mg):
- Belirgin sedasyon, anlamlı kilo alımı
- TDM hedefi: doksepin + nordoksepin (kombine) =
50–150 ng/mL [44] - Dozlama:
- Başlangıç dozu: 25 mg/gün
- Hedef doz: 75–150 mg/gün
- Maksimum doz: 300 mg/gün (yakın gözetim altında yatan hastalar)
Trimipramin
- Günümüz pratiğinde nadiren reçete edilmektedir
- Tüm TKA’lar arasında en zayıf norepinefrin geri alım inhibisyonu; mekanistik açıdan klasik bir geri alım inhibitöründen çok sedatif bir antihistaminine yakındır [38,41]
- Diğer TKA’lardan farklı olarak trimipraminin, REM mimarisini korurken plaseboya kıyasla uyku verimliliğini ve sürekliliğini iyileştirdiği gösterilmiştir [51]
- Güçlü H1, M1 ve alfa-1 blokajı belirgin sedasyon, antikolinerjik yük ve ortostatik hipotansiyona yol açabilir [1]
- Dozlama: [52]
- Başlangıç dozu: 25–50 mg/gün (veya bölünmüş dozlarda 75 mg/gün; yaşlı ya da hassas hastalarda daha düşük başlangıç dozları kullanılır)
- Hedef doz: 100–200 mg/gün
- Maksimum doz: 200 mg/gün (ayaktan hasta); 300 mg/gün (gözetim altında yatan hasta)
Protriptilin
- Nadiren reçete edilir; yalnızca Amerika Birleşik Devletleri’nde mevcuttur [53]
- Protriptilin, en yüksek NET/SERT seçicilik oranına sahip olup belirgin biçimde uyarıcı bir noradrenerjik profil ortaya koymaktadır [41]
- En tutarlı aktive edici TKA
- Yatmadan önce alınmamalıdır
- Genellikle günde üç kez (TID)–günde dört kez (QID) bölünmüş dozlarda verilir
- TKA’lar arasında en düşük H1 reseptör afinitesi: minimal sedasyon ve kilo alımı potansiyeli [1]
- Yalnızca depresyon için FDA onaylıdır; narkolepsi, ADHD ve baş ağrısında da endikasyon dışı kullanılmaktadır [53]
- Farmakokinetik: İstisnai düzeyde uzun yarı ömür (~74 saat; aralık 54–92 saat). Kararlı duruma ulaşmak 4 haftaya kadar sürebilir; daha yavaş titre edilmesi gereklidir [54]
- Kardiyovasküler profil: Klinik kullanımda TKA’lar arasında taşikardi ve ajitasyona en fazla yol açan ajan [53]
- Dozlama: [53]
- Başlangıç dozu: günde üç kez (TID) 5–10 mg (toplam 15–30 mg/gün)
- Hedef doz: 15–40 mg/gün
- Maksimum doz: 60 mg/gün
- 60 yaş üzeri hastalarda veya 20 mg/gün üzerindeki dozlarda EKG izlemi önerilir
Terapötik İlaç İzlemi, Dozlama ve Titrasyon
Terapötik ilaç izlemi
- Tüm TKA’lar için terapötik ilaç izlemi (TDM) güçlü biçimde önerilmektedir [44]
- Düzey 1 (güçlü öneri): amitriptilin, klomipramin, nortriptilin, imipramin
- Düzey 2 (öneri): doksepin, desipiramin
- Kararlı durumda (stabil dozda 1–2 haftanın ardından), son dozdan 12 saat (±2 saat) sonra trough düzeyleri ölçülmelidir [44]
- Tersiyer aminler için ana bileşik ile aktif metabolit her zaman birlikte ölçülmelidir (ör. amitriptilin + nortriptilin) [44]
- Rutin bazal ölçümün ötesinde TDM endikasyonları:
- Kararlı duruma ulaşıldıktan sonra (doz değişikliğinden en az 5 gün sonra; yaşlılarda daha uzun)
- Doz değişiklikleri veya CYP2D6/CYP2C19 inhibitörlerinde/indükleyicilerinde değişiklik sonrası
- Yeterli dozda tedaviye rağmen uyumsuzluk ya da yanıtsızlık şüphesi
- Toksisite belirtileri veya zayıf tolerabilite
- CYP2D6/CYP2C19 yavaş veya ultra-hızlı metabolize ediciler [44,46]
Terapötik Referans Aralıkları
| TKA (ölçülen madde) | Terapötik aralık | Uyarı düzeyi | TDM düzeyi | Notlar |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilin + nortriptilin | 80–200 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (güçlü öneri) | Konsantrasyon-yanıt ilişkisine dair sınırlı veri |
| Klomipramin + desmetilklomipramin | 230–450 ng/mL | 450 ng/mL | 1 (güçlü öneri) | Ana bileşik = serotonerjik; metabolit = noradrenerjik |
| Nortriptilin | 70–170 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (güçlü öneri) | Ters U şeklinde: etkinlik üst aralığın üzerinde azalabilir |
| İmipramin + desipiramin | 175–300 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (güçlü öneri) | Doğrusal: 200 ng/mL üzerinde yanıt olasılığı daha yüksek |
| Desipiramin | 100–300 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (öneri) | Doğrusal: 125 ng/mL üzerinde yanıt olasılığı daha yüksek |
| Doksepin + N-desmetildoksepin | 50–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (öneri) | Yanıt-konsantrasyon modellemesi için yetersiz veri |
Kaynak
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.
- Nortriptilin, tüm TCA’lar arasında en iyi kurulmuş konsantrasyon-yanıt ilişkisine sahip ajandır
- Üst sınırın üzerindeki düzeylerin etkinliği artırmak yerine azaltabildiği bir “terapötik pencere” sergiler (yalnızca toksisite artışı değil); bu da TDM’yi bu ajan için özellikle değerli kılmaktadır [44]
- FDA etiketi nortriptilin için 50–150 ng/mL terapötik aralığını belirtirken [7], AGNP kılavuzu (2017) daha kapsamlı meta-analitik kanıtlara dayanarak 70–170 ng/mL aralığını önermektedir [44]
Yarı Ömür
TCA Yarı Ömür Karşılaştırması
| TCA | Ana madde yarı ömrü | Aktif metabolit yarı ömrü |
|---|---|---|
| Amitriptilin | 10–28 sa | Nortriptilin: 18–44 sa |
| Klomipramin | 19–37 sa (ortalama 32 sa) | Desmetilklomipramin: 54–77 sa (ortalama 69 sa) |
| Nortriptilin | 18–44 sa | — |
| İmipramin | 11–25 sa | Desipiramin: 15–18 sa |
| Desipiramin | 15–18 sa | — |
| Doksepin | 15–20 sa | N-desmetildoksepin: 31 sa |
- Yukarıdaki tüm TCA’lar, başlangıç titrasyon sürecinin ardından gece yatarken günde tek doz olarak verilebilir
- Kararlı durum: Çoğu TCA için 7–14 gün; klomipramin için, uzun desmetilklomipramin yarı ömrü nedeniyle 2–3 hafta [4]
Farmasötik formlar
- Amitriptilin
- Tabletler
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Jenerik (Elavil üretimden kalkmıştır)
- Tabletler
- Nortriptilin
- Kapsüller
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Jenerik (Pamelor üretimden kalkmıştır)
- Oral solüsyon
- 10 mg/5 mL
- Jenerik
- Kapsüller
- Klomipramin
- Kapsüller
- 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Jenerik, Anafranil
- Kapsüller
- İmipramin
- Tabletler (hidroklorür tuzu)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg
- Jenerik (Tofranil)
- Kapsüller (pamoat tuzu)
- 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg
- Jenerik (Tofranil-PM)
- Tabletler (hidroklorür tuzu)
- Desipiramin
- Tabletler
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Jenerik (Norpramin üretimden kalkmıştır)
- Tabletler
- Doksepin
- Kapsüller (antidepresan dozları)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Jenerik, Sinequan (üretimden kalkmıştır)
- Tabletler (düşük doz, insomni endikasyonu)
- 3 mg, 6 mg
- Silenor
- Antidepresan doz formülasyonlarıyla birbirinin yerine kullanılamaz
- Kapsüller (antidepresan dozları)
Formülasyon İpuçları
- Jenerikler
- Tüm TCA’lar jenerik olarak mevcuttur; orijinal ticari adlar büyük ölçüde ABD pazarında üretimden kalkmıştır
- Gece yatarken dozlama
- Tüm TCA’lar, başlangıç titrasyonunun ardından gece yatarken günde tek doz olarak uygulanabilir
- İstisna: Uyarıcı etkiye yatkın olan protriptilin
- Gece yatarken dozlama, gündüz sedasyon riskini en aza indirir ve birçok ajanın sedatif özelliklerinden yararlanır
- Tek gece dozunu tolere edemeyen hastalar dozu 2–3’e bölebilir; daha büyük kısım gece yatmadan önce alınır
- Tüm TCA’lar, başlangıç titrasyonunun ardından gece yatarken günde tek doz olarak uygulanabilir
- Klomipramin titrasyonu
- Başlangıç titrasyonu sırasında, gastrointestinal yan etkileri azaltmak amacıyla yemeklerle birlikte bölünmüş dozlar önerilir; titrasyon tamamlandıktan sonra gece yatarken günde tek doz uygulamaya geçilebilir
- Oral solüsyon
- Nortriptilin oral solüsyonu (10 mg/5 mL), yaşlı hastalarda, yutma güçlüğü çekenlerde veya TDM rehberliğinde optimizasyon için küçük doz ayarlamaları gerektiğinde ince doz titrasyonu açısından kullanışlıdır
- Kapsüller:
- İmipramin pamoat (75–150 mg), 50 mg’ın üzerinde doz gerektiren hastalarda tedaviye uyumu kolaylaştırabilecek biçimde daha yüksek tek doz uygulamasına olanak tanır
- Oral dışı formülasyonlar
- Parenteral formülasyonlar (intramüsküler amitriptilin, imipramin ve klomipramin; intravenöz klomipramin) Amerika Birleşik Devletleri dışındaki bazı ülkelerde mevcuttur [55]
TCA’lara ve TCA’lardan Geçiş
SSRI/SNRI’dan TCA’ya Geçiş
- Çoğu SSRI/SNRI (fluoksetin ve paroksetin dışındakiler):
- Fluoksetinden geçiş:
- Fluoksetini azaltarak kesin (ya da doz ≤40 mg/gün ise doğrudan kesin), en az 7–14 gün bekleyin, ardından TCA’yı 25 mg’dan başlatın ve titre etmeden önce bu düşük dozu 3 hafta daha sürdürün [56]
- Fluoksetin CYP2D6’yı inhibe eder; aktif metaboliti norfluoksetinin (t½ ~4–16 gün) bu inhibisyonu ilacın kesilmesinden haftalar sonrasına kadar sürdürür;
- TCA plazma düzeyleri 2 ila 10 kat artabilir ve bu etki fluoksetin kesilmesinden 3 hafta veya daha uzun süre devam eder [58]
- Paroksetinden geçiş:
- Azaltarak kesin; uzun süreli kullanımın ardından CYP2D6 inhibisyonu kesintiden 4–6 hafta sonrasına kadar sürebilir ve TCA düzeylerini kesilme tarihinin çok ötesine taşıyabilir [59]
- TCA’yı düşük dozda (25 mg) başlatın ve titrasyon sürecinde TDM rehberliğini kullanın
- Hastaları bilgilendirin
- Geçiş döneminde, TCA terapötik düzeylere ulaşmadan önce ilk ilacın kesilmesine bağlı geçici semptomlar (huzursuzluk, bulantı, uyku bozukluğu) yaşayabilirler
TCA’dan SSRI/SNRI’ya Geçiş:
- Çoğu TCA (klomipramin dışındakiler):
- TCA dozunu kademeli olarak %50 azaltın, SSRI’yı standart başlangıç dozunda başlatın, ardından SSRI yukarı titre edilirken TCA’yı 2–4 hafta daha boyunca azaltarak kesin [56,57]
- Paroksetin ve fluoksetin (CYP2D6 inhibitörleri), TCA azaltılırken dahi örtüşme döneminde kalan TCA düzeylerini yükseltecektir; zamanlamayı ve başlangıç dozunu belirlerken bunu göz önünde bulundurun [56]
- Klomipraminden geçiş:
- Kesme:
MAOI yıkama protokolleri
- Herhangi bir TCA’dan MAOI’ye:
- TCA kesildikten sonra MAOI başlamadan önce en az 14 günlük yıkama süresi gereklidir
- Desmethylclomipramine’nin uzun yarı ömrü (54–77 sa) göz önünde bulundurularak klomipramin için 21 gün önerilmektedir
- MAOI’den herhangi bir TCA’ya:
Mevcut bir Rejime TCA Ekleme (Augmentasyon)
- Fluoksetin, paroksetin veya bupropiona TCA ekleme:
- Ağrı veya insomni için düşük doz TCA ekleme (örn., amitriptilin 10–25 mg):
- Etkileşim riski antidepresan altı dozlarda daha düşüktür; ancak kümülatif antikolinerjik ve serotonerjik etkilerin farkında olmak gereklidir
- Klomipramin veya yüksek doz SSRI’ya TCA ekleme:
TCA’lar Arasında Geçiş
- Sınıf farmakolojisinin ortak özellikleri göz önüne alındığında doğrudan geçiş (bir TCA’yı kesip ertesi gün diğerini başlatmak) genellikle uygulanabilirdir [56]
- Tersiyer aminten sekonder amine geçiş (örn., amitriptilinden nortriptilene):
- Nortriptileni yaklaşık olarak amitriptilin dozunun yarısında başlatın (nortriptilin mg bazında ~2 kat daha güçlüdür); TDM rehberliğiyle titre edin
- Klomipramine geçiş veya klomipraminden geçiş:
Ticari adlar
Not: ABD’deki orijinal markalı TCA ürünlerinin büyük çoğunluğu piyasadan çekilmiştir; TCA’lar artık ağırlıklı olarak jenerik olarak dağıtılmaktadır. Belirli markalı formülasyonların bulunabilirliği ülkeden ülkeye farklılık gösterir ve zaman içinde değişebilir.
Amitriptilin
- US: Elavil (üretimi durduruldu), Endep (üretimi durduruldu), Vanatrip
(üretimi durduruldu); Limbitrol (+ chlordiazepoxide; ticari formu durduruldu,
jenerik mevcut) - Kanada: APO-Amitriptyline, Bio-Amitriptyline, DOM-Amitriptyline,
MINT-Amitriptyline, PMS-Amitriptyline - Diğer ülkeler/bölgeler: Adepril, Adepress, Amineurin, Amirol,
Amitop, Amitriptylin, Amitriptilina, Amitryp, Amytryptilinum, Amyzol,
Anapsique, Conmitrip, Deprelio, Domical, Elatrol, Elatrolet, Endep,
Fiorda, Kamitrin, Laroxyl, Latilin, Lentizol, Levate, Maxitrip, Mutabon
(+ perphenazine), Novoprotect, Pertriptyl, Redomex, Saroten, Sarotex,
Sarotex Retard, Syneudon, Trepiline, Triptyl, Tryptanol, Tryptizol, Uxen
Retard
Nortriptilin
- US: Pamelor (üretimi durduruldu), Aventyl (üretimi durduruldu)
- Kanada: APO-Nortriptyline, JAMP-Nortriptyline, MINT-Nortriptyline,
PMS-Nortriptyline, TEVA-Nortriptyline - Diğer ülkeler/bölgeler: Allegron, Ateben, Martimil, Motival (+
fluphenazine), Norpress, Nortrilen, Noritren, Nortimil, Nortriptylin,
Nortriptilina, Pamelor, Paxtibi, Sensival, Vividyl
Klomipramin
- US: Anafranil
- Kanada: APO-Clomipramine, CO Clomipramine, JAMP-Clomipramine,
MYLAN-Clomipramine, PMS-Clomipramine - Diğer ülkeler/bölgeler: Anafranil, Anafranil SR, Clofranil,
Clomicalm, Clomipramina, Clopress, Equinorm, Gromin, Hydiphen,
Klomipramin, Maronil, Placil
İmipramin
- US: Tofranil (imipramin HCl), Tofranil-PM (imipramin pamoate)
- Kanada: Impril, PMS-İmipramin, TEVA-İmipramin
- Diğer ülkeler/bölgeler: Antideprin, Depresonil, Deprinol, Depsonil,
Ethipramine, Imavate, Imidol, Imipramina, Irmin, Janimine, Melipramin,
Melipramine, Praminil, Presamine, Primonil, Psychoforin, Sermonil,
Surplix, Talpramin, Tipramine, Tofranil
Desipramin
- US: Norpramin
- Kanada: Markalı ürün olarak yaygın biçimde bulunmamaktadır
- Diğer ülkeler/bölgeler: Deprexan, Desipramin, Nebril, Norpramin,
Pertofran, Pertofrane, Petylyl
Doksepin
- US: Silenor (3 mg, 6 mg — uykusuzluk için FDA onaylı); Sinequan
(üretimi durduruldu); Zonalon, Prudoxin (topikal — pruritus için) - Kanada: APO-Doxepin, Sinequan
- Diğer ülkeler/bölgeler: Aponal, Doneurin, Doxal, Doxepia, Doksepin,
Doxépine, Gilex, Ichderm (topikal), Mareen, Quitaxon, Sinequan, Spectra,
Xepin (topikal)
Trimipramin
- US: Surmontil
- Kanada: APO-Trimip, Rhotrimine, Surmontil
- Diğer ülkeler/bölgeler: Herphonal, Sapilent, Stangyl, Surmontil,
Trimidura, Trimipramin, Trimineurin
Protriptilin
- US: Vivactil (üretimi durduruldu)
- Kanada: Yaygın olarak mevcut değil
- Diğer ülkeler/bölgeler: Concordin, Vivactil
Kombinasyon ürünleri
- Amitriptilin + klordiazepoksit: Limbitrol/Limbitrol DS (ABD markası üretimi durduruldu; jenerik mevcut) — komorbid anksiyetesi olan depresyonda endikedir
- Amitriptilin + perfenazin: Mutabon, Etrafon, Triavil (çeşitli pazarlar; büyük çoğunluğu üretimi durduruldu); komorbid anksiyete veya ajitasyonu olan depresyonda endikedir
- Nortriptilin + flufenazin: Motival (bazı uluslararası pazarlar)
Kaynaklar
1. Richelson, E. (1994). Pharmacology of Antidepressants—Characteristics of the Ideal Drug. Mayo Clinic Proceedings, 69(11), 1069–1081.
2. Moraczewski, J., Awosika, A. O., & Aedma, K. K. (2023). Tricyclic Antidepressants. In. StatPearls. StatPearls Publishing.
3. Schatzberg, A. F., & Nemeroff, C. B. (Eds.). (2017). The American Psychiatric Association Publishing textbook of psychopharmacology (Fifth edition, DSM-5 edition). American Psychiatric Association Publishing.
4. DailyMed. (2021). Clomipramine hydrochloride capsules.
5. Kurpius, M. P., & Alexander, B. (2006). Rates of in vivo methylation of desipramine and nortriptyline. Pharmacotherapy, 26(4), 505–510.
6. DailyMed. (2025). Amitriptyline hydrochloride tablets.
7. DailyMed. (2023). Nortriptyline hydrochloride capsules.
8. Taylor, D., Poulou, S., & Clark, I. (2024). The cardiovascular safety of tricyclic antidepressants in overdose and in clinical use. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 14, 20451253241243297.
9. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A., & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391(10128), 1357–1366.
10. Undurraga, J., & Baldessarini, R. J. (2017). Direct comparison of tricyclic and serotonin-reuptake inhibitor antidepressants in randomized head-to-head trials in acute major depression: Systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology, 31(9), 1184–1189.
11. Undurraga, J., Vázquez, G. H., Tondo, L., & Baldessarini, R. J. (2020). Antidepressant responses in direct comparisons of melancholic and non-melancholic depression. Journal of Psychopharmacology, 34(12), 1335–1341.
12. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Hollander, E., Kasper, S., Möller, H.-J., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Kaiya, H., Karavaeva, T., Katzman, M. A., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part II: OCD and PTSD. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 118–134.
13. Swierkosz-Lenart, K., Dos Santos, J. F. A., Elowe, J., Clair, A.-H., Bally, J. F., Riquier, F., Bloch, J., Draganski, B., Clerc, M.-T., Pozuelo Moyano, B., Von Gunten, A., & Mallet, L. (2023). Therapies for obsessive-compulsive disorder: Current state of the art and perspectives for approaching treatment-resistant patients. Frontiers in Psychiatry, 14, 1065812.
14. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.
15. Skapinakis, P., Caldwell, D. M., Hollingworth, W., Bryden, P., Fineberg, N. A., Salkovskis, P., Welton, N. J., Baxter, H., Kessler, D., Churchill, R., & Lewis, G. (2021). Pharmacological and Psychotherapeutic Interventions for Management of Obsessive-compulsive Disorder in Adults: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Focus, 19(4), 457–467.
16. Pallanti, S., & Quercioli, L. (2006). Treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: Methodological issues, operational definitions and therapeutic lines. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 30(3), 400–412.
17. Finnerup, N. B., Attal, N., Haroutounian, S., McNicol, E., Baron, R., Dworkin, R. H., Gilron, I., Haanpää, M., Hansson, P., Jensen, T. S., Kamerman, P. R., Lund, K., Moore, A., Raja, S. N., Rice, A. S. C., Rowbotham, M., Sena, E., Siddall, P., Smith, B. H., & Wallace, M. (2015). Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: A systematic review and meta-analysis. The Lancet. Neurology, 14(2), 162–173.
18. Saarto, T., & Wiffen, P. J. (2007). Antidepressants for neuropathic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007(4), CD005454.
19. Moore, R. A., Derry, S., Aldington, D., Cole, P., & Wiffen, P. J. (2015). Amitriptyline for neuropathic pain in adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015(7), CD008242.
20. Xu, X., Liu, Y., Dong, M., Zou, D., & Wei, Y. (2017). Tricyclic antidepressants for preventing migraine in adults. Medicine, 96(22), e6989.
21. Jackson, J. L., Shimeall, W., Sessums, L., DeZee, K. J., Becher, D., Diemer, M., Berbano, E., & O’Malley, P. G. (2010). Tricyclic antidepressants and headaches: Systematic review and meta-analysis. BMJ, 341, c5222–c5222.
22. Holroyd, K. A., O’Donnell, F. J., Stensland, M., Lipchik, G. L., Cordingley, G. E., & Carlson, B. W. (2001). Management of Chronic Tension-Type Headache With Tricyclic Antidepressant Medication, Stress Management Therapy, and Their Combination. JAMA : The Journal of the American Medical Association, 285(17), 2208–2215.
23. Skaer, T. L. (2014). Fibromyalgia: Disease Synopsis, Medication Cost Effectiveness and Economic Burden. PharmacoEconomics, 32(5), 457–466.
24. Häuser, W., Wolfe, F., Tölle, T., Üçeyler, N., & Sommer, C. (2012). The Role of Antidepressants in the Management of Fibromyalgia Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs, 26(4), 297–307.
25. Ford, A. C., Moayyedi, P., Chey, W. D., Harris, L. A., Lacy, B. E., Saito, Y. A., Quigley, E. M. M., & ACG Task Force on Management of Irritable Bowel Syndrome. (2018). American College of Gastroenterology Monograph on Management of Irritable Bowel Syndrome. The American Journal of Gastroenterology, 113, 1–18.
26. Talley, N. J., Locke, G. R., Saito, Y. A., Almazar, A. E., Bouras, E. P., Howden, C. W., Lacy, B. E., DiBaise, J. K., Prather, C. M., Abraham, B. P., El-Serag, H. B., Moayyedi, P., Herrick, L. M., Szarka, L. A., Camilleri, M., Hamilton, F. A., Schleck, C. D., Tilkes, K. E., & Zinsmeister, A. R. (2015). Effect of Amitriptyline and Escitalopram on Functional Dyspepsia: A Multi-Center, Randomized, Controlled Study. Gastroenterology, 149(2), 340–349.e2.
27. Ford, A. C., Wright-Hughes, A., Alderson, S. L., Ow, P.-L., Ridd, M. J., Foy, R., Bianco, G., Bishop, F. L., Chaddock, M., Cook, H., Cooper, D., Fernandez, C., Guthrie, E. A., Hartley, S., Herbert, A., Howdon, D., Muir, D. P., Nath, T., Newman, S., … Everitt, H. A. (2023). Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment in primary care (ATLANTIS): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 402(10414), 1773–1785.
28. DailyMed. (2023). Silenor (doxepin hydrochloride) tablets.
29. Krystal, A. D., Lankford, A., Durrence, H. H., Ludington, E., Jochelson, P., Rogowski, R., & Roth, T. (2011). Efficacy and Safety of Doxepin 3 and 6 mg in a 35-day Sleep Laboratory Trial in Adults with Chronic Primary Insomnia. Sleep, 34(10), 1433–1442.
30. Yeung, W.-F., Chung, K.-F., Yung, K.-P., & Ng, T. H.-Y. (2015). Doxepin for insomnia: A systematic review of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine Reviews, 19, 75–83.
31. Schneider, J., Patterson, M., & Jimenez, X. F. (2019). Beyond depression: Other uses for tricyclic antidepressants. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 86(12), 807–814.
32. Kennedy, S. H., Lam, R. W., McIntyre, R. S., Tourjman, S. V., Bhat, V., Blier, P., Hasnain, M., Jollant, F., Levitt, A. J., MacQueen, G. M., McInerney, S. J., McIntosh, D., Milev, R. V., Müller, D. J., Parikh, S. V., Pearson, N. L., Ravindran, A. V., & Uher, R. (2016). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie, 61(9), 540–560.
33. Stein, D. J., Ipser, J. C., Seedat, S., Sager, C., & Amos, T. (2006). Pharmacotherapy for post traumatic stress disorder (PTSD). The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006(1), CD002795.
34. DailyMed. (2024). Imipramine hydrochloride.
35. Caldwell, P. H., Sureshkumar, P., & Wong, W. C. (2016). Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(1), CD002117.
36. Hughes, J. R., Stead, L. F., Hartmann-Boyce, J., Cahill, K., & Lancaster, T. (2014). Antidepressants for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(1), CD000031.
37. Prochazka, A. V., Weaver, M. J., Keller, R. T., Fryer, G. E., Licari, P. A., & Lofaso, D. (1998). A Randomized Trial of Nortriptyline for Smoking Cessation. Archives of Internal Medicine, 158(18), 2035–2039.
38. Gillman, P. K. (2007). Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. British Journal of Pharmacology, 151(6), 737–748.
39. Flint, A. J. (1997). Pharmacologic treatment of depression in late life. CMAJ: Canadian Medical Association Journal, 157(8), 1061–1067.
40. Wisner, K. L., Perel, J. M., Findling, R. L., & Hinnes, R. L. (1997). Nortriptyline and its hydroxymetabolites in breastfeeding mothers and newborns. Psychopharmacology Bulletin, 33(2), 249–251.
41. Tatsumi, M., Groshan, K., Blakely, R. D., & Richelson, E. (1997). Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. European Journal of Pharmacology, 340(2–3), 249–258.
42. Roose, S. P., Glassman, A. H., Siris, S. G., Walsh, B. T., Bruno, R. L., & Wright, L. B. (1981). Comparison of imipramine- and nortriptyline-induced orthostatic hypotension: A meaningful difference. Journal of Clinical Psychopharmacology, 1(5), 316–319.
43. Thayssen, P., Bjerre, M., Kragh-Sørensen, P., Møller, M., Petersen, O. L., Kristensen, C. B., & Gram, L. F. (1981). Cardiovascular effects of imipramine and nortriptyline in elderly patients. Psychopharmacology, 74(4), 360–364.
44. Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H., Conca, A., Deckert, J., Domschke, K., Eckermann, G., Egberts, K., Gerlach, M., Greiner, C., Gründer, G., Haen, E., Havemann-Reinecke, U., Hefner, G., Helmer, R., Janssen, G., Jaquenoud, E., Laux, G., Messer, T., … Baumann, P. (2018). Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry, 51(01/02), 9–62.
45. Ericksen, S. E. (1979). Recent advances in antidepressant drug treatment. The Western Journal of Medicine, 131(2), 104–113.
46. Hicks, J., Sangkuhl, K., Swen, J., Ellingrod, V., Müller, D., Shimoda, K., Bishop, J., Kharasch, E., Skaar, T., Gaedigk, A., Dunnenberger, H., Klein, T., Caudle, K., & Stingl, J. (2017). Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for . CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 102(1), 37–44.
47. Zhou, S., Li, P., Lyu, X., Lai, X., Liu, Z., Zhou, J., Liu, F., Tao, Y., Zhang, M., Yu, X., Tian, J., & Sun, F. (2025). Efficacy and dose–response relationships of antidepressants in the acute treatment of major depressive disorders: A systematic review and network meta-analysis. Chinese Medical Journal, 138(12), 1433–1438.
48. Baethge, C., Braun, C., Rink, L., Schwarzer, G., Henssler, J., & Bschor, T. (2022). Dose effects of tricyclic antidepressants in the treatment of acute depression – A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Journal of Affective Disorders, 307, 191–198.
49. Biederman, J. (1991). Sudden death in children treated with a tricyclic antidepressant. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 30(3), 495–498.
50. Riddle, M. A., Geller, B., & Ryan, N. (1993). Another sudden death in a child treated with desipramine. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 32(4), 792–797.
51. Riemann, D., Voderholzer, U., Cohrs, S., Rodenbeck, A., Hajak, G., Rüther, E., Wiegand, M. H., Laakmann, G., Baghai, T., Fischer, W., Hoffmann, M., Hohagen, F., Mayer, G., & Berger, M. (2002). Trimipramine in primary insomnia: Results of a polysomnographic double-blind controlled study. Pharmacopsychiatry, 35(5), 165–174.
52. DailyMed. (2026). Trimipramine capsule.
53. DailyMed. (2023). Protriptyline hydrochloride tablets.
54. Moody, J. P., Whyte, S. F., MacDonald, A. J., & Naylor, G. J. (1977). Pharmacokinetic aspects of protriptyline plasma levels. European Journal of Clinical Pharmacology, 11(1), 51–56.
55. Labbate, L. A. (Ed.). (2010). Handbook of psychiatric drug therapy (6th ed). Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins.
56. Keks, N., Hope, J., & Keogh, S. (2016). Switching and stopping antidepressants. Australian Prescriber, 39(3), 76–83.
57. Ogle, N. R., & Akkerman, S. R. (2013). Guidance for the Discontinuation or Switching of Antidepressant Therapies in Adults. Journal of Pharmacy Practice, 26(4), 389–396.
58. U.S. Food and Drug Administration. (2023). Prozac.
59. Juřica, J., & Žourková, A. (2013). Dynamics and persistence of CYP2D6 inhibition by paroxetine. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 38(4), 294–300.
60. Garel, N., Greenway, K. T., Tabbane, K., & Joober, R. (2021). Serotonin syndrome: SSRIs are not the only culprit. Journal of Psychiatry & Neuroscience : JPN, 46(3), E369–E370.
