Antidepresan Kaynaklı Kilo Alımı: Mekanizmalardan Yönetime

Özet

Antidepresan kaynaklı kilo alımı hastaların %40–65’ini etkilemektedir. En yüksek risk taşıyan ajanlar arasında mirtazapin, paroksetin ve TCA’lar yer almaktadır. Bupropion ve fluoksetin, olumlu kilo profili açısından en güçlü kanıta sahip ajanlardır; daha yeni multimodal ajanlar (vortiyoksetin, vilazodone) da umut vadeden sonuçlar sergilemektedir. Bununla birlikte, karşılaştırmalar metodolojik sınırlılıklar nedeniyle kısıtlı kalmaktadır.

• Temel klinik öneriler:
  • Ajan seçimi: Düşük riskli antidepresanları önceliklendirin—yerleşik seçenekler arasında en olumlu kanıta sahip bupropion ve fluoksetin; kilo açısından endişe bulunduğunda ise vortiyoksetin, vilazodone ve trazodon
  • Erken izlem: İlk 12 hafta boyunca her 2–4 haftada bir, ardından her 1–3 ayda bir kilo/VKİ/bel çevresi takibi yapın
  • Müdahale eşiği: 4. haftada ≥%5 kilo değişimi uzun vadeli seyri öngörür ve ilaç değişikliği ya da ek stratejilerin değerlendirilmesini gerektirmelidir
  • Yönetim:
    • İlaç değişikliği: Klinik açıdan anlamlı kilo alımı gerçekleştiğinde daha düşük riskli bir ajana geçin
    • Doz azaltımı: Depresyon kontrolü izin veriyorsa mevcut dozun düşürülmesini değerlendirin
    • Farmakolojik yardımcı tedaviler: İlaç değişikliği mümkün olmadığında metformin veya GLP-1 agonistleri düşünülebilir

• Ne zaman ve neyi izlemeli:
  • 12 hafta boyunca her 2–4 haftada bir, ardından her 1–3 ayda bir kilo/VKİ/bel çevresi takibi yapın
  • İlk ay uzun vadeli seyri öngörür—4. haftada ≥%5 kilo değişimi müdahaleyi gerektirmelidir
  • Kilo alımı genellikle 2–3. aylarda belirginleşir; kilo alanların >%80’i 3. aya kadar artış gösterir
• Riski artıran hasta faktörleri:
  • Genç erkekler (özellikle 50 yaş altı)
  • Obezite aile öyküsü
  • Tedavi öncesi yakın dönemde kilo kaybı (rebound potansiyeli)
  • VKİ uç değerleri (düşük veya yüksek) ya da geniş bel çevresi
  • Duygusal yeme örüntüleri veya karbonhidrat isteği
  • Eş zamanlı antipsikotik tedavisi

Giriş

• Bu rehber; hangi ajanların daha fazla metabolik risk taşıdığını, kimlerin en savunmasız olduğunu ve riskin ne zaman ortaya çıktığını netleştirmek amacıyla bir sentez sunmakta ve bunları uygulanabilir stratejilere dönüştürmektedir.

Kilo Alımının Epidemiyolojisi

• Kilo alımı, antidepresan kullanan hastaların %40–65’ini etkilemektedir ^[1,2]
• Bu durum hem akut hem de idame tedavisi dönemlerinde ortaya çıkabilmektedir ^[1–4]
• Psikiyatri poliklinik hastalarında %55’i kilo aldığını bildirmiş ve %41’i ≥%7 eşiğini karşılamıştır; bu durum birinci basamak bakım yükünü gözler önüne sermektedir ^[5]

Klinik Etki

• Kardiyometabolik risk: Antidepresan kaynaklı kilo alımı, mevcut kardiyometabolik yatkınlığı daha da artırmaktadır ^[1,6,7]
  • Tedavi sürecindeki kilo alımı; genel popülasyona kıyasla kardiyometabolik hastalık prevalansı zaten 2–3 kat daha yüksek olan bu hastalarda obeziteyi, diyabeti ve kardiyovasküler hastalığı ağırlaştırabilmektedir ^[2,8–10]
• Tedaviye uyumsuzluk: Kilo alımı, tedavinin kesilmesinin başlıca nedenlerinden biridir ^[1,6,7]

Metabolik Risk

• Antidepresan kullanımı, yeni gelişen tip 2 diyabet riskinde artışla ilişkilendirilmiştir ^[11–13]
  • Kilo alımı, insülin direncini tetikleyerek diyabet gelişiminin muhtemelen en belirleyici faktörüdür ^[11]
• Depresyon ile metabolik sendrom arasındaki çift yönlü ilişki bir “çift darbe” senaryosu oluşturmaktadır ^[14,15]
  • Depresyon, metabolik sendrom odds’unu bağımsız olarak artırmaktadır ^[14]
  • Antidepresan kullanımının kendisi, depresif belirtilerden bağımsız olarak metabolik sendrom odds’unda 2 kattan fazla artışla ilişkilendirilmektedir ^[14]

Antidepresan Kaynaklı Kilo Alımının Mekanizmaları

• Kilo alımı veya metabolik bozulma mekanizmaları multifaktöriyeldir; iştahı, tokluk hissini ve enerji metabolizmasını düzenleyen sistemler üzerindeki ilaç etkilerinden kaynaklanmaktadır ^[2]

Genel Bakış: Nörotransmitter Yolakları ve Ağırlık Etkileri

Histamin H1 reseptör antagonizması

• Histaminerjik H1 reseptörüne yüksek afinite, aşağıdakilerle güçlü biçimde ilişkilidir ^[1,2,16]
  • Artmış iştah
  • Azalmış tokluk hissi
  • Artmış karbonhidrat isteği
• Bu etkinin şiddeti genellikle doza bağımlıdır ve ilacın H1 reseptörüne bağlanma afinitesiyle ilişkilidir.
• Trisiklik antidepresanlar (TCA, örn. amitriptilin) ve mirtazapin, kilo alımına önemli ölçüde katkıda bulunan belirgin H1 antagonizmasıyla öne çıkmaktadır ^[1,2,16]
• Paroksetin ve sitalopram gibi bazı SSRI’lar histaminerjik sistemle daha yüksek düzeyde etkileşim göstererek daha belirgin kilo alımına yol açmaktadır ^[16]

Muskarinik reseptör antagonizması

• Muskarinik asetilkolin reseptörü blokajı iştahı artırabilmektedir ^[1]
• Paroksetin, kilo alımına katkıda bulunabilecek antikolinerjik özellikler taşımaktadır
• M3 reseptör disfonksiyonu, hiperglisemiye karşı bozulmuş insülin salgı yanıtıyla ilişkilendirilmiştir ^[2,16,17]

Serotonin sistemi modülasyonu

• Akut etkiler (5-HT2C agonizması)
  • Kısa vadede, geri alım inhibisyonu yoluyla sinaptik serotonin düzeylerinin artması hipotalamustaki postsinaptik 5-HT2C reseptörlerini uyarmaktadır.
  • Proopiomelanocortin (POMC) nöronlarındaki 5-HT2C reseptörlerinin aktivasyonu anoreksijenik etki göstererek tokluk hissini güçlendirmekte, dürtüselliği azaltmakta ve besin alımını düşürmektedir ^[1,2]
    • Bu durum, tedavinin ilk birkaç ayında fluoksetin gibi pek çok SSRI’ın başlangıçta kilo üzerinde nötr kalmasını ya da hafif kilo kaybına yol açmasını açıklamaktadır
• Kronik etkiler (5-HT2C aşağı regülasyonu)
  • Uzun süreli tedaviyle (6–12 aydan sonra), 5-HT2C reseptörlerinin kronik uyarımı duyarsızlaşmaya ve aşağı regülasyona yol açabilmektedir ^[1]
    • 5-HT2C aracılı tokluk sinyalinin bu şekilde kaybolması, diğer kilo artırıcı etkileri gün yüzüne çıkararak iştahın, karbonhidrat isteklerinin ve ardından kilo alımının kademeli artışına zemin hazırlamaktadır.
  • Başlangıçta kilo kaybı veya stabil seyir ardından uzun vadede kilo alımıyla seyreden bu bifazik örüntü; hafif antikolinerjik ve H1 antagonist özelliklere de sahip olan paroksetin gibi ajanlarda özellikle belirgindir ^[1,2]
• 5-HT2C antagonizması
  • Mirtazapinde olduğu gibi 5-HT2C reseptörünün antagonize edilmesi tokluk hissini baskılamakta (ya da hiperfajik davranışa yol açmakta) ve glikoz intoleransı ile insülin direnciyle ilişkilendirilmektedir ^[1,2,16]

Norepinefrin sistemi modülasyonu

• Noradrenerjik etkiler, adipoz dokudaki beta-3 adrenoseptörler aracılığıyla yağı ısı ve enerjiye dönüştürerek kilo nötralitesini veya kilo kaybını desteklemektedir ^[1,16]
• Alfa-2 adrenerjik reseptör uyarımının da oreksijenik etkisi bulunmaktadır ^[18]
• α1 adrenerjik reseptörlerin uyarımı kan şekerini artırırken, α2 adrenerjik reseptörlerin uyarımı kan şekerini düşürmektedir ^[16]
• SNRI’lar başlangıçta küçük çaplı bir kilo kaybına yol açabilir; uzun süreli kullanımda ise kilo alımı görülebilir ^[1]
• Duloksetin ve venlafaksin değişken etkiler gösterebilmekte olup duloksetin zaman zaman daha belirgin kilo alımıyla ilişkilendirilmektedir ^[16]

Dopamin sistemi modülasyonu

• Dopamin, hipotalamik melanokoortin sistemi üzerindeki düzenleyici etkileri aracılığıyla ödülle güdülen beslenme davranışları ve enerji homeostazisinin merkezi bir mediatörü olarak işlev görmektedir ^[1]
  • Artmış dopaminerjik nörotransmisyon melanokoortin yolaklarını aktive ederek tokluk hissini ve enerji harcamasını artırır ^[19,20]
  • Azalmış dopaminerjik tonus, artmış adipozite ile korelasyon göstermektedir ^[19,20]
• Dopaminerjik etkinin bu çift yönlü yapısı, dopamin iletimini artıran antidepresanların (bupropion gibi) neden kilo kaybını destekleyebildiğini açıklamaktadır
• Obezitede azalmış dopaminerjik tonus gözlemlenmekte olup dopamin D2 reseptörü blokajı hiperfalijiye yol açabilmektedir ^[1,16]

Hormonal ve Metabolik Değişiklikler

• İnsülin direncinin tetiklenmesi nedeniyle antidepresan kaynaklı kilo alımı, diyabet riski açısından en belirleyici etken olarak kabul edilmektedir ^[11]
  • SSRI’lar, TCA’lar ve Mirtazapin, insülin direnci ve buna bağlı metabolik bozuklukların gelişimiyle ilişkilendirilmiştir ^[11,21]
• Leptin ve grelin disregülasyonu:
  • Antidepresanlar, tokluk duygusuyla ilişkili düzenleyici peptidler olan leptin ve grelin düzeylerini de bozabilmektedir.
    • TCA kullanımının (amitriptilin) leptin direncine yol açarak serum leptin düzeylerinde ve VKİ’de artışa neden olduğu öne sürülmüştür ^[22]
    • Fluoksetin, leptin reseptörlerinin duyarlılığını artırabilir ^[23]

Periferik Etkiler

• Bazı antidepresanlar, periferik mekanizmalar aracılığıyla kilo değişikliğine yol açabilmektedir
  • Bazı MAOI’ler hipoglisemiye neden olabilir; bu durum açlık hissini uyararak kalori alımını artırır ^[24]
  • Fenelzinin adiposit diferansiyasyonunu değiştirdiği de gösterilmiş olup bu bulgu, kilo alımının yalnızca artmış besin tüketimine değil, anormal metabolik süreçlere de bağlı olabileceğine işaret etmektedir ^[25]

Antidepresanlar Arasında Kilo Alımı Riskinin Karşılaştırılması

• Antidepresanlar, kilo alımı açısından risk kategorilerine göre sınıflandırılabilir ^[1]
  • Yüksek risk: Akut/uzun dönem tedavide %7’den fazla kilo alımı ve ≥1,5 kg artış
  • Orta risk: %7’den fazla kilo alımı ve 0,5-1,4 kg artış
  • Düşük risk: Hem akut hem de uzun dönem tedavide kilo kaybı veya nötr etkiler; sınıflandırma uzman görüşüne dayanmaktadır
• Bu sınıflandırma, bir risk sürekliliği olarak değerlendirilebilir

Tablo 1: Yaygın Antidepresanların Risk Sınıflandırması ve Beklenen Kilo Değişimi

Antidepresan Ajan	Risk Düzeyi	Kilo Etkisini Yönlendiren Birincil Mekanizma(lar)	Beklenen 6 Aylık Kilo Değişimi (Sertralin Kıyasla)*	≥%7 Kilo Alımı Prevalansı**	Klinik Not
Mirtazapin (NaSSA)	Yüksek	Güçlü H1 ve 5-HT2C antagonizması	Veri mevcut değil	%76,5	En yüksek risk; kilo alımının klinik olarak istendiği, düşük kilolu hastalarda değerlendirilebilir.
Amitriptilin (TCA)	Yüksek	Güçlü H1 ve antikolinerjik antagonizması	Veri mevcut değil	Veri mevcut değil	Belirgin kilo alımı riski yüksektir; yakın izlem gerektirir.
Nortriptilin (TCA)	Yüksek	H1 ve antikolinerjik antagonizması	Veri mevcut değil	Veri mevcut değil	Amitriptilline benzer risk profili.
Paroksetin (SSRI)	Yüksek	5-HT2C aşağı yönlü düzenlemesi, H1 ve antikolinerjik etkiler	+0,37 kg	%55,0	Erken dönem kilo alımı açısından daha yüksek riskli SSRI’lar arasında yer alır; uzun vadede belirgin kilo alımıyla ilişkilendirilmiştir.
Essitalopram (SSRI)	Orta	5-HT2C aşağı yönlü düzenlemesi	+0,41 kg	%48,7	Petimar ve ark. (2024) çalışmasında sertralin kıyasla 6 ayda en yüksek ortalama kilo artışı; erken dönem izlemi önerilir.
Sitalopram (SSRI)	Orta	5-HT2C aşağı yönlü düzenlemesi	+0,12 kg	%31,6	Özellikle uzun süreli kullanımda orta düzey risk.
Sertralin (SSRI)	Orta	5-HT2C aşağı yönlü düzenlemesi	Referans	%20,0	Sıklıkla referans olarak kullanılır; akut dönemde nötr, uzun vadede orta düzey risk.
Duloksetin (SNRI)	Orta	5-HT2C aşağı yönlü düzenlemesi, NE etkileri	+0,34 kg	%33,3	Petimar ve ark. (2024) çalışmasında SNRI’lar arasında en yüksek değer.
Venlafaksin (SNRI)	Orta	5-HT2C aşağı yönlü düzenlemesi, NE etkileri	+0,17 kg	%52,1	Akut dönemde kilo üzerinde nötr etki; uzun vadede belirgin kilo alımı riski.
Fluoksetin (SSRI)	Düşük	Düşük H1/antikolinerjik yük; akut serotonerjik anoreksijenik etkiler	−0,07 kg	%6,9	6. ayda en düşük riskli SSRI’lar arasındadır; akut kilo kaybıyla sıklıkla ilişkilendirilir. Uzun süreli tedavide orta düzey kilo alımı görülebilir.
Desvenlafaksin (SNRI)	Düşük	Dengeli NE/5-HT etkileri	Veri mevcut değil	Veri mevcut değil	Klinik çalışma verilerine göre genel olarak kilo açısından nötr kabul edilmektedir.
Vortiyoksetin (Multimodal)	Düşük	SERT inhibisyonu + multimodal 5-HT reseptör etkileri	Veri mevcut değil	Veri mevcut değil	Klinik çalışmalarda ve uzun dönem uzantı çalışmalarında tutarlı biçimde minimal ortalama değişim.
Vilazodone (Multimodal)	Düşük	SSRI + 5-HT1A parsiyel agonizması	Veri mevcut değil	Veri mevcut değil	Randomize kontrollü çalışmalarda ve açık etiketli çalışmalarda genel olarak kilo açısından nötr.
Bupropion (NDRI)	Düşük / Kilo Açısından Olumlu	NE ve DA geri alım inhibisyonu	−0,22 kg	Veri mevcut değil	Kilo kaybıyla en tutarlı biçimde ilişkilendirilen ajan.

* Petimar ve ark. (2024) verilerine dayanmakta olup sertralin başlangıcına kıyasla 6. aydaki tahmini ortalama kilo değişimi farkını göstermektedir. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003. https://doi.org/10.7326/M23-2742

** Uguz ve ark. (2015) verilerine dayanmakta olup %7 veya daha fazla kilo alan hastaların yüzdesini göstermektedir. Uguz, F., Sahingoz, M., Gungor, B., Aksoy, F., & Askin, R. (2015). Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. General Hospital Psychiatry, 37(1), 46–48. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2014.10.011

Yüksek Riskli Ajanlar

• Makul alternatifler mevcut olduğunda, obezitesi, prediyabeti/Tip 2 diyabeti olan ya da kilo konusunda güçlü öncelikleri bulunan hastalarda mirtazapin, çoğu TCA, fenelzin ve paroksetinden kaçınılması önerilir.

Mirtazapin

• Risk düzeyi:
  • Mirtazapin, tedaviye başlandıktan sonra sıklıkla hızlı bir seyirle ortaya çıkan belirgin kilo alımıyla tutarlı biçimde ilişkilendirilmektedir ^[1]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Akut tedavide (4–12 hafta) ortalama +1,74 kg kilo alımı gözlemlenmekte; uzun süreli kullanımda ( ≥ 4 ay) ise ortalama artış +2,59 kg olarak saptanmaktadır ^[2,26]
  • Kesitsel bir çalışmada ≥%7 kilo alımının yüksek prevalansta görüldüğü bildirilmiştir ^[5]
  • 10 yıllık bir İngiltere birinci basamak sağlık hizmetleri kohortunda mirtazapin, antidepresanlar arasında ≥%5 kilo alımı için en yüksek insidans hızı oranını (IHO) göstermiştir (düzeltilmiş IHO ≈1,50) ^[27]
• Mekanizmalar:
  • İştah artırıcı etkisi, histamin H1 ve serotonin 5-HT2C reseptörlerinin güçlü çift antagonizmasıyla yönlendirilmektedir ^[1]
  • 5-HT2A reseptörünün blokajı da aşırı NPY salınımına ve oreksijenik sinyalizasyonun desinhibisyonuna yol açmaktadır ^[16,28]
• Klinik değerlendirmeler:
  • Düşük kilolu hastalarda veya iştah artışının klinik olarak endike olduğu durumlarda değerlendirilebilir

Amitriptilin

• Risk düzeyi:
  • TCA’lar, hem akut hem de uzun süreli maruziyet sırasında yüksek kilo alımı riski ile sık sık ilişkilendirilmektedir ^[1]
  • TCA’lar, depresif belirti şiddetinden bağımsız olarak bireyleri metabolik sendroma yatkın kılmaktadır ^[29]
  • Amitriptilin ve metaboliti nortriptilin, kilo alımı açısından en fazla belgelenmiş etkilere sahiptir ^[1]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Kısa süreli tedavi (4-12 hafta): Ortalama kilo alımı: +1,52 kg ^[26,30]
  • Uzun süreli tedavi (> 12 hafta): Ortalama kilo alımı: +2,24 kg
    ^[1]
  • Tedavinin sürdürülmesiyle birlikte kilo alımı giderek artma eğilimi göstermektedir ^[31]
• Mekanizmalar:
  • Oreksjenik etkiye yol açan güçlü histamin H1 antagonizması ^[1,2]
  • Metabolik disregülasyona katkıda bulunan antikolinerjik etkiler
• Klinik değerlendirmeler:
  • Kilo alımı potansiyeli: Amitriptilin > Klomipramin >
    Imipramin ^[31,32]
  • TCA kullanımı gerekli olmakla birlikte kilo konusu endişe yaratıyorsa, sınıf içinde daha az kilo aldıran bir alternatif olarak imipramin düşünülebilir ^[26,31]

Nortriptilin

• Risk düzeyi:
  • Yüksek ^[1].
• Kilo alımının büyüklüğü ^[1,26]
  • Kısa süreli tedavi (4-12 hafta): Ortalama kilo alımı: +2,0 kg
  • Uzun süreli tedavi (> 12 hafta): Ortalama kilo alımı: +1,24
    kg
• Mekanizmalar:
  • Amitriptilin’e benzer (H1 ve antikolinerjik yolaklar)

Paroksetin

• Risk düzeyi:
  • SSRI’lar arasında en yüksek kilo alımı potansiyeli ^[1]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Yeni kullanıcılar üzerinde yürütülen bir hedef deneme emülasyonunda sertralin kıyasla 6. ayda +0,37 kg ^[7]
  • 6. ayda ≥%5 kilo alımı için daha yüksek risk; uzun süreli kullanım sonrasında belirgin kilo alımı (+2,73 kg) ^[26]
  • 9. ayda hastaların %13’ü vücut ağırlığının >%7’si kadar kilo almış; 2 yılda ortalama kilo alımı 2,49 kg olarak saptanmıştır ^[33]
• Mekanizmalar:
  • H1/antikolinerjik yük ile birlikte 5-HT2C aşağı yönlü regülasyonu ^[1,2]
• Klinik değerlendirmeler:
  • Özellikle erken dönem kilo alımına yatkınlık göstermektedir; ilk ay içinde kilo yakından izlenmelidir

Fenelzin (MAOIs)

• Risk düzeyi:
  • Fenelzin gibi MAOI’ler yüksek kilo alımı riski ile ilişkilidir ^[34–36]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Eski serilerde 6. ayda ortalama +9,1 kg ile ~%43 oranında kilo alımı ^[37]
• Sınıf içi alternatifler:
  • Tranylcypromine (geri dönüşümsüz, nonselektif MAOI) daha az kilo aldırmaktadır (tipik değişim ≈0–4 kg; ciddi kilo alımı nadirdir) ^[1,36,38]
  • Moclobemide (geri dönüşümlü MAO-A inhibitörü, RIMA) minimal değişim göstermektedir; depresif atak sırasında iştah artışı ve kilo artışı yaşayan hastalarda hafif kayba yol açabilir ^[39]
    • Kilo alımından kaçınmanın öncelikli olduğu ve MAO-A etkili bir ajanın uygun olduğu durumlarda tercih edilebilir
    • Diyet kısıtlamaları geri dönüşümsüz MAOI’lere kıyasla daha az katıdır; ancak ilaç etkileşimi konusundaki dikkat zorunluluğu devam etmektedir

Orta Riskli Ajanlar

• Orta riskli ajanlar, akut tedavi sürecinde sıklıkla kilo nötralitesi hatta kilo kaybı sergilese de uzun süreli maruziyet durumunda ölçülebilir düzeyde kilo alımı riski taşımaktadır

Essitalopram

• Risk düzeyi:
  • Essitalopram, 6. ayda sertralin kıyasla daha yüksek ortalama kilo alımı göstermiştir; çalışmalar arasındaki heterojenlik göz önüne alındığında genel risk düzeyi orta olarak değerlendirilmektedir ^[5,7]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Sertralin kıyasla 6. ayda +0,41 kg (SSRI’lar arasında en büyük ortalama fark, ancak mutlak değer küçüktür) ^[7]
    • Sertralin kıyasla 6. ayda ≥%5 kilo alımı riski %15 daha fazla ^[7]
  • Bir seride sertralin ile karşılaştırıldığında, hastaların ~%49’unda ≥%7 kilo alımı gözlemlenmiş; sertralin grubunda bu oran %20 olarak saptanmıştır ^[5]
• Olası mekanizma:
  • Essitalopram, farmakolojik açıdan sitaloprama benzer olmasına karşın belirgin biçimde daha yüksek bir kilo alımı profili sergilemektedir ^[1,16]
  • Bu durum, büyük olasılıkla daha güçlü serotonin taşıyıcı bağlanma afinitesine bağlıdır ve zamanla daha belirgin 5-HT2C reseptör aşağı yönlü regülasyonuna yol açmaktadır ^[1,16]

Sitalopram

• Risk düzeyi:
  • Sitalopram, uzun süreli kullanımda anlamlı kilo alımıyla ilişkilendirilmiştir
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Kilo alımı, 4. ayda +1,69 kg ^[26] ile 24. ayda +2,68 kg gibi daha belirgin artışlar arasında değişmektedir ^[40]
  • Hastaların %31,6’sı başlangıç değerine kıyasla ≥%7 kilo alımı yaşamıştır ^[5]
  • Sertralin ile karşılaştırma: 6. ayda ortalama kilo alımı +0,12 kg olmuştur ^[7]
• Klinik değerlendirmeler:
  • Zamansal ilerleme, tedavinin sürdürülmesiyle birlikte kilo alımı riskinin arttığına işaret etmektedir; proaktif kilo izlemi önerilmektedir ^[1]

Sertralin

• Risk düzeyi:
  • Orta düzeyde; sıklıkla bifazik bir örüntü sergilenmektedir ^[1,41]
  • Karşılaştırmalı çalışmalarda sıklıkla referans ajan olarak kullanılmaktadır
    ^[7]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Akut tedavi (4-12 hafta): Başlangıçta kilo değişimi olmadığı ya da hafif kilo kaybıyla (~-0,87 kg) ilişkilendirilmiştir ^[1,26]
  • Uzun süreli tedavi:
    • Bu eğilim genellikle tersine dönerek orta düzeyde kilo alımına yol açmaktadır ^[1]
    • Uzun süreli kullanım, bir kohort çalışmasında 24. ayda ortalama +4,76 kg kilo alımıyla ilişkilendirilmiş ^[40]; bir kesitsel çalışmada ise ≥%7 kilo alımının görülme sıklığı %20,0 olarak saptanmıştır ^[5]
• Mekanizma:
  • Bifazik örüntünün, başlangıçtaki serotonerjik anoreksijenik etkinin ardından 5-HT2C reseptörlerinin zamanla aşağı yönlü düzenlenmesiyle (downregulasyon) bu etkinin azalmasından kaynaklandığı öne sürülmektedir ^[1,16]

Duloksetin

• Risk düzeyi:
  • Genellikle kısa vadede kilo kaybına (-0,55 kg) yol açmakla birlikte uzun vadede kilo alımına neden olabilmektedir ^[1,26,33]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Sertralin ile karşılaştırma: 6. ayda ortalama kilo alımı +0,34 kg olmuştur ^[7]
  • Hastaların %33,3’ü başlangıç değerine kıyasla ≥%7 kilo alımı yaşamıştır ^[5]
  • 6. ayda ≥%5 kilo alımı riski, sertralin kıyasla %10-15 daha yüksektir
    ^[7]

Venlafaksin

• Risk düzeyi:
  • Orta düzeyde; akut dönemde kilo üzerinde nötr bir etki gösteren, ancak uzun vadede anlamlı kilo alımı riski taşıyan karma bir profile sahiptir.
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Akut tedavi: Kilo değişimi olmadığı ya da hafif kilo kaybıyla (~-0,50 kg) ilişkilendirilmiştir ^[1,26]
  • Uzun süreli tedavi: Kanıtlar çelişkili olup bazı çalışmalar olası orta düzeyde kilo alımına işaret ederken ^[33,42] diğerleri ortalamanın altında kilo alımı bildirmektedir ^[1,43]
• Anlamlı kilo alımının görülme sıklığı:
  • Bazı klinik çalışmalarda ortalama değişiklikler mütevazı düzeyde kalsa da bir çalışmada hastaların %52,1’inin ≥%7 kilo alımı yaşadığı bildirilmiş; bu oran paroksetine (%%55) benzerdir ^[5]
• Klinik değerlendirme:
  • Akut etkiler nötr olsa dahi anlamlı (≥%7) kilo alımının yüksek görülme sıklığı, yakın izlemi gerektirmektedir ^[5]
  • Uzun vadeli bulgulardaki heterojenlik, tipik uzun vadeli seyir konusundaki kesinliği sınırlandırmaktadır ^[1]

Düşük Riskli veya Kilo Açısından Avantajlı Ajanlar

• Düşük riskli ajanlar, genel olarak kilo üzerinde nötr etki ya da kilo kaybıyla ilişkilendirilen ve önceden var olan kilo sorunları bulunan hastalar için tercih edilebilir seçenekler oluşturan ilaçlardır

Bupropion

• Risk düzeyi:
  • Bupropion, tutarlı biçimde kilo kaybı veya kilo değişimi olmaksızlıkla ilişkilendirilmektedir ^[1,2]
• Mekanizma:
  • Norepinefrin ve dopamin geri alım inhibisyonu (NDRI); iştahı baskıladığı ve potansiyel olarak enerji harcamasını artırdığı öne sürülmektedir ^[1,2]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Kısa vadeli: 6 aylık hedef deneme emülasyonunda sertralin kıyasla ortalama kilo değişimi −0,22 kg olmuştur ^[7]
  • Uzun vadeli: 12. ve 24. aylarda kilo, sertralin referans grubunun altında kalmaya devam etmiştir ^[7]
• Anlamlı kilo alımının görülme sıklığı: ≥%5 kilo alımı açısından en düşük riskle ilişkilendirilmekte olup sertralin başlayanlara kıyasla %15 daha düşük risk göstermektedir ^[7].
• Klinik değerlendirmeler:
  • Kontrendikasyon bulunmadığında, obezitesi olan ve MDD tanısı alan ya da kilo alımının endişe kaynağı olduğu bireyler için bupropion düşünülmelidir ^[1]
  • Bupropion/naltreksone kombinasyon tedavisi, obezitesi olan bireylerde kronik kilo yönetimi amacıyla kullanılmaktadır ^[44,45]
    • Bupropion/naltreksone + danışmanlık, MDD tanılı kilolu/obez kadınlarda depresif belirtileri azaltmış ve 12. haftada −%4,0, 24. haftada ise −%5,3 oranında kilo kaybı sağlamıştır ^[46]

Fluoksetin

• Risk level:
  • Genel olarak kilo açısından nötr; akut dönemde küçük çaplı kilo kaybı yaygın görülmekte olup uzun vadeli etkiler değişkendir ^[1]
• Kilo alımının büyüklüğü
  • Kısa vadeli:
    • RKÇ’ler, akut tedavi sürecinde plaseboya kıyasla mütevazı bir kilo kaybı (~−0,9 kg) göstermektedir ^[26,47]
    • Sertralin ile karşılaştırma: 6 ayda ortalama kilo değişimi −0,07 kg olup istatistiksel açıdan anlamlı değildir ^[7]
    • Hastaların yalnızca %6,9’u başlangıç değerine göre ≥%7 kilo alımı yaşamıştır ^[5]
  • Uzun vadeli:
    • Mütevazı kilo alımıyla ilişkili olabilir; bir çalışma, uzun süreli kullanımın ardından orta düzeyde kilo alımı olduğunu bildirmiştir ^[48]
    • Bir tıbbi kayıt incelemesinde fluoksetin, SSRI’lar arasında en az uzun vadeli kilo değişimi gösteren ajan olmuştur (9 ayda yaklaşık +0,7 ila +0,8 kg) ^[33]
• Klinik değerlendirmeler:
  • Fluoksetin akut dönemde düşük risk profili sergiler ve başlangıçta kilo kaybına yol açar; ancak uzun süreli tedavi sürecinde orta düzeyde kilo alımı gelişebileceğinden izlem gereklidir.

Vortioksetin

• Risk level:
  • Vortioksetin, klinik çalışmalar genelinde klinik açıdan anlamlı kilo alımının düşük insidansıyla öne çıkmaktadır ^[1,49]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Kısa vadeli veriler (6–8 hafta): Plaseboya kıyasla anlamlı kilo alımı gözlemlenmemiş; kilo üzerinde doz-yanıt etkisi saptanmamıştır ^[1,50]
  • Uzun vadeli veriler (açık etiketli uzatma çalışmaları) ^[51]
    • Kilo alımı insidansı: %3,8 (5–10 mg) ve %4,4 (15–20 mg).
    • Ortalama değişim: Çalışma sonunda +0,8 kg (5–10 mg) ve +0,7 kg (15–20 mg).
• Klinik değerlendirme:
  • Uzun vadeli veriler büyük ölçüde açık etiketli uzatma çalışmalarından elde edilmektedir; gerçek dünya koşullarında yürütülmüş karşılaştırmalı metabolik veriler görece kısıtlı kalmaya devam etmektedir.

Vilazodon

• Risk level:
  • Klinik çalışmalarda genel olarak kilo açısından nötr; advers etki profilleri plaseboya benzer olup tutarlı ve klinik açıdan anlamlı bir kilo değişimi gözlemlenmemiştir ^[52,53]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Uzun vadeli veriler (1 yıllık açık etiketli) ^[54]
    • Ortalama kilo değişimi: +1,7 kg.
    • Bildirilen kilo alımı insidansı: Çalışma sonunda %9,5

Trazodon

• Risk level:
  • Klinik çalışmalar genelinde kilo açısından nötr ile hafif kilo kaybı arasında seyretmekte; klinik açıdan anlamlı kilo alımı insidansı düşüktür ^[1,55–57]
• Klinik değerlendirme:
  • Kilo alımından kaçınmanın öncelikli olduğu durumlarda, özellikle eş zamanlı insomni veya gece ajitasyonu varlığında tercih edilebilir bir seçenek olabilir.

Desvenlafaksin

• Risk level:
  • Kilo nötralitesi: Dokuz kısa vadeli çalışmanın havuzlanmış analizleri (n=1.834) ve uzun vadeli veriler (n=594), gerek 50 mg gerekse 100 mg dozlarında klinik açıdan anlamlı kilo değişimi olmadığını göstermektedir ^[58]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • Kısa vadeli: Post-hoc bir analizde tüm VKİ kategorilerinde istatistiksel olarak anlamlı ancak klinik açıdan minimal kilo azalması (<1 kg) saptanmıştır ^[59]
  • Uzun vadeli: Kiloda uzun vadeli anlamlı bir değişim gözlemlenmemiştir ^[59]
• Klinik değerlendirme:
  • Desvenlafaksin, SNRI sınıfı içinde kilo açısından avantajlı bir seçenek olabilir.

Levomilnasipran

• Risk level:
  • Bir sistematik derlemede kısa veya uzun vadeli çalışmalarda anlamlı kilo alımı bildirilmemiştir ^[60]
• Kilo alımının büyüklüğü:
  • 48 haftalık açık etiketli bir çalışmada ortalama kilo değişimi −0,6 kg olarak saptanmıştır; hastaların %10’u ≥%7 artış, %17’si ise ≥%7 azalma yaşamış olup bu bulgular dengeli çift yönlü etkilere işaret etmektedir ^[1,61]
• Klinik değerlendirme:
  • Kanıt düzeyi kısıtlıdır; metabolik güvenliğin tam olarak aydınlatılabilmesi için daha geniş kapsamlı, kontrollü ve uzun süreli çalışmalara gereksinim duyulmaktadır; bununla birlikte mevcut veriler olumlu bir profil olduğuna işaret etmektedir.

Kilo Alımı İçin Hastaya Özgü Risk Faktörleri

• Antidepresan kaynaklı kilo alımı gelişme riski yalnızca ilaca bağlı değildir; ilaç ile bireysel hasta arasındaki etkileşimin bir ürünüdür.

• Daha yüksek duyarlılık yaratan hastaya özgü faktörlerin belirlenmesi, yönetime yönelik kişiselleştirilmiş ve önleyici bir yaklaşım için kritik bir adımdır.

• Antidepresan kullanımı, tüm yaş ve VKİ gruplarında ≥%5 kilo alımı insidansını artırmaktadır; rutin ağırlık takibi tüm hastalar için zorunludur ve diğer risk faktörlerinin varlığında daha kısa aralıklarla yapılmalıdır. ^[43]

• Klinik ipuçları:

  • Yüksek riskli hastalarda ilk 12 hafta boyunca daha sık erken dönem kilo izlemi uygulayın (her 2–4 haftada bir)
  • Etkinlik izin verdiğinde daha düşük riskli ajanları tercih edin
  • 4–12. haftalar arasında kilo değişimi sinyallerini bekleyin ve erken müdahale edin

Demografik Özellikler

• Genç yaş
  • Genç hastalar daha fazla kilo alımıyla anlamlı biçimde ilişkilendirilmektedir ^[5]
  • 50 yaş altındaki bireylerin, 65 yaş üstündekilere kıyasla antidepresan tedavisinin ardından kilo alma olasılığı daha yüksektir ^[3,62]
• Cinsiyet
  • Büyük ölçekli longitudinal EHR kohortlarında erkek cinsiyet, antidepresan tedavisi sırasında daha fazla kilo alımıyla ilişkilendirilmiştir ^[33]
  • Natüralistik çalışmalar, kadın cinsiyetinin kilo alımı için bir risk faktörü olduğunu öne sürmüştür ^[63]
  • Cinsiyete ilişkin bulgular, analitik yönteme bağlı olarak kısmen çelişkilidir; çok değişkenli bir lojistik regresyon analizinde cinsiyet bağımsız bir prediktör olarak saptanmamıştır ^[5]
• Düşük eğitim düzeyi
  • Daha az yıl eğitim almış olmak, antidepresan kullanımının ardından ≥%7 kilo alımı yaşanmasının bağımsız bir prediktörü olarak tanımlanmıştır ^[5]

Aile ve Kişisel Geçmiş

• Obezite aile öyküsü
  • Anne/baba veya kardeşlerde obezite varlığını özellikle sorgulayın
  • Pozitif obezite aile öyküsü, kilo alımının güçlü bir prediktörüydü; bu durum, antidepresanların metabolik etkilerine karşı potansiyel genetik bir yatkınlığa işaret edebilir ^[5]
• Tedavi öncesi kilo eğilimi
  • Tedavi başlangıcından önceki 6 ay içinde kilo kaybı yaşayan hastalar, antidepresan tedavisi başladığında anlamlı ölçüde daha fazla kilo alımıyla ilişkilendirilmiştir ^[33]
  • Bazı durumlarda bu kilo alımı, yalnızca bir ilaç yan etkisini değil, depresyona bağlı kilo kaybından toparlanmayı yansıtıyor olabilir ^[3,64]

Antropometrik ve Metabolik Başlangıç Faktörleri

• Başlangıç VKİ’si farklı örüntüler sergilemektedir:
  • Bir çalışmada düşük başlangıç VKİ’si ≥%7 kilo alımını öngörürken ^[5], diğer analizlerde tedavi öncesi yüksek VKİ ve geniş bel çevresinin daha fazla kilo alımını öngördüğü saptanmıştır ^[2,65]
• Klinik ipucu: Uç değerleri yüksek riskli kabul edin; düşük VKİ (toparlanma potansiyeli) ve yüksek VKİ/geniş bel çevresi (metabolik duyarlılık)

Yaşam Tarzı ve Klinik Komorbidite Faktörleri

• Beslenme alışkanlıkları
  • SSRI kullanımı ile kilo alımı arasındaki ilişki, Batı tipi beslenme örüntüsüne yüksek düzeyde uyanlar arasında daha güçlüydü ^[62]
• Sedanter yaşam tarzı ^[62]
• Sigara içme durumu ^[62]
• Duygusal yeme/iştah krizleri
  • Başlangıçta kısaca sorgulayın: “Stres altında daha fazla yiyor musunuz? Tatlı yeme isteğiniz oluyor mu? Yo-yo diyet geçmişiniz var mı?”
  • Duygusal yeme, tatlı/fast food krizleri ve ağırlık döngüsü davranışları olan hastalar, daha yüksek obezite ve metabolik sendrom oranlarıyla ilişkilendirilmektedir ^[66]
  • Pek çok hasta, antidepresan uygulamasının ardından karbonhidrat isteği ve iştah artışı bildirmektedir ^[2]
• Eş zamanlı ilaçlar
  • Eş zamanlı antipsikotik tedavisi, antidepresan tedavisi sırasında kilo alımı riskini artırmaktadır ^[33]
  • Klinik ipucu: Antipsikotikler zorunluysa metabolik izlemi yoğunlaştırın ve daha düşük kilo yükümlülüğü olan antidepresanları tercih etmeyi değerlendirin
• Erken dönem kilo değişimi sinyali
  • Uygulamanın ilk ayında gözlemlenen kilo değişiminin büyüklüğü, uzun vadeli kilo değişimi seyrinin en iyi prediktörüdür ^[2]
  • Kilo alımı çoğunlukla tedavinin ilk 2–3 ayı içinde başlar; bir seride kilo alımı yaşayanların >%80’inde 3. aya kadar artış gözlenmiştir ^[5]
  • Bu erken dönemde ≥%5 kilo değişimi, tedavi stratejisinin değiştirilmesini veya kilo kontrolü önlemlerinin devreye alınmasını gerektirmelidir ^[2,67]
  • Erken dönem kilo alımının aynı zamanda ilerleyen dönemde metabolik sendrom gelişimini öngördüğü de gösterilmiştir ^[68]

En Yüksek Riskli Kimler?

• Genç erkekler (özellikle 50 yaş altı)
• Obezite aile öyküsü veya yakın dönemde tedavi öncesi kilo kaybı
• VKİ uç değerleri (düşük veya yüksek) ya da geniş bel çevresi
• Duygusal yeme/besin iştahı
• CYP2C19 zayıf metabolizerler (sitalopram/essitalopram kullananlar)
• Eş zamanlı antipsikotik tedavisi

Antidepresan Kaynaklı Kilo Alımını Azaltmaya Yönelik Stratejiler

Başlangıç Stratejileri: İlaç Seçimi ve Değişimi

• Kilo alımına eğilimi düşük bir antidepresan seçmek, en temel önleme stratejisidir
• Kilo alımı endişe verici bir faktörse bupropion, fluoksetin (kilo verme/nötr) ya da nötr seçenekler (örn. vortioxetin, vilazodone, trazodon) tercih edilmelidir ^[2]
• Kiloya duyarlı hastalarda mirtazapin, paroksetin, pek çok TCA ve bazı MAOI’lardan kaçınılmalıdır ^[1,7]
• Bazı antidepresanlarla kilo alımının doz ve süreye bağlı olduğu görüldüğünden ^[2], depresyon kontrolü elveriyorsa doz azaltımı değerlendirilebilir

Antidepresan Kaynaklı Kilo Alımının İzlenmesi

• Başlangıçta yüksek riskli hastaları belirleyin ^[2]
  • Tedaviye başlangıçta düşük VKİ’ye sahip olan, obezite aile öyküsü bulunan veya eğitim düzeyi düşük hastalar, kilo değişiklikleri açısından yakından takip edilmelidir
• Başlangıç metabolik değerlendirmesi
  • Antidepresan kullanan depresif semptomlu bireylerde metabolik sendrom bileşenlerinin değerlendirilmesi ve izlenmesi rutin uygulama olmalıdır ^[14]
  • Bel çevresi, açlık plazma glukozu ve HDL-kolesterol ölçümleri dahil edilmelidir
• Erken kilo değişimi seyrini yakından izleyin
  • Tedavinin başlangıç evresi, uzun vadeli sonuçların öngörülmesi ve erken müdahale gerekliliği açısından en kritik dönemdir ^[8]
  • İlk ay içindeki kilo alım hızı, ilerleyen dönemdeki kilo değişimi seyrinin en güçlü öngörücüsü olarak görünmektedir ^[16]
  • Erken kilo alımı, daha fazla kilo alımının habercisidir; depresyon kontrolü elveriyorsa erken dönemde kilo alımı saptanması halinde daha yüksek riskli ilaçlardan uzaklaşılmalıdır ^[8]
• Müdahale düşünülmesi gereken durumlar:
  • FDA tarafından klinik olarak anlamlı şeklinde tanımlanan, başlangıç vücut ağırlığının ≥%7’si oranında artış ^[3]
  • Birinci ay sonunda başlangıca kıyasla ≥%5 oranında kilo değişimi
    ^[16,67]

Farmakolojik Yardımcı Tedaviler

• Daha yüksek riskli ilaç kullanımı gerektiren ya da optimize edilmiş ilaç seçimine karşın kilo alımı yaşayan hastalarda adjuvan tedaviler değerlendirilebilir

Metformin

• Psikotrop ilaca bağlı kilo alımının önlenmesi ve tedavisinde en yaygın kullanılan ajandır ^[2,69]
• Antidepresan kullanımına bağlı kilo alımını azaltmada etkilidir ^[2,70]
• Dozlama: bölünmüş dozlar halinde 500–2500 mg/gün

GLP-1 reseptör agonistleri

• Psikotrop ilaca bağlı kilo alımını azaltmada etkilidir ^[71]
• Antidepresana özgü veriler sınırlı olmakla birlikte, obezitesi olan hastalarda elde edilen sinyaller olumlu ve klinik açıdan anlamlıdır ^[71,72]
• Dozlama
  • Liraglutide SC günlük: 0,6 mg ×1 hafta → 1,2 mg ×1 hafta; obezite endikasyonu ve tolerabilite elveriyorsa 3,0 mg’a doz artışı değerlendirilebilir ^[71]
  • Exenatide ER SC haftalık: 2 mg/hafta ^[71]
  • Semaglutide SC haftalık: obezite endikasyonu ve tolerabilite elveriyorsa 0,25 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg şeklinde titre edin; psikiyatrik veriler gelişmekte olup psikotrop kullanan popülasyonlarda destekleyici niteliktedir ^[73–75]

Naltrexone/bupropion

• Devam eden antidepresan tedavisine ek olarak kombinasyon kullanımının, obezitesi olan veya fazla kilolu hastalarda kilo kaybını desteklediği gösterilmiştir ^[76]
• Dozlama (ER formülasyonu): 4 hafta boyunca günlük 8/90 mg’dan 32/360 mg/gün’e titre edilir ^[76]
• Duygudurum kontrol altında olduğu ancak kilo seyri olumsuz seyrettiği durumlarda yararlı bir strateji olabilir.

Bağırsak Mikrobiyotasının Modülasyonu

• Gelişmekte olan araştırmalar, sinbiyotiklerin (probiyotikler ve prebiyotikler) antidepresan kaynaklı kilo alımının yönetiminde yardımcı olabileceğine işaret etmektedir ^[77–79]
• Net klinik kılavuzlar oluşturulabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır

Davranışsal ve Yaşam Tarzı Müdahaleleri

• Aktif vücut ağırlığı yönetimi
  • Antidepresan tedavisine eşlik etmelidir ^[8]
  • Stratejiler arasında diyet değişiklikleri (özellikle Batı tipi diyet örüntüsünün azaltılması), düzenli fiziksel aktivite ve sigaranın bırakılması yer almaktadır ^[62,80]
• Bilişsel-davranışçı terapi (BDT)
  • BDT’nin hem obezite hem de eş tanılı depresyonun yönetiminde etkin olduğu gösterilmiştir ^[81]

Kaynaklar

1. Gill, H., Gill, B., El-Halabi, S., Chen-Li, D., Lipsitz, O., Rosenblat, J. D., Van Rheenen, T. E., Rodrigues, N. B., Mansur, R. B., Majeed, A., Lui, L. M. W., Nasri, F., Lee, Y., & Mcintyre, R. S. (2020). Antidepressant Medications and Weight Change: A Narrative Review. Obesity, 28(11), 2064–2072.

2. Mouawad, M., Nabipur, L., & Agrawal, D. K. (2025). Impact of Antidepressants on Weight Gain: Underlying Mechanisms and Mitigation Strategies.

3. Alonso‐Pedrero, L., Bes‐Rastrollo, M., & Marti, A. (2019). Effects of antidepressant and antipsychotic use on weight gain: A systematic review. Obesity Reviews, 20(12), 1680–1690.

4. Cartwright, C., Gibson, K., Read, J., Cowan, O., & Dehar, T. (2016). Long-term antidepressant use: Patient perspectives of benefits and adverse effects. Patient Preference and Adherence, 10, 1401–1407.

5. Uguz, F., Sahingoz, M., Gungor, B., Aksoy, F., & Askin, R. (2015). Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. General Hospital Psychiatry, 37(1), 46–48.

6. Ho, S. C., Chong, H. Y., Chaiyakunapruk, N., Tangiisuran, B., & Jacob, S. A. (2016). Clinical and economic impact of non-adherence to antidepressants in major depressive disorder: A systematic review. Journal of Affective Disorders, 193, 1–10.

7. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003.

8. Solmi, M., Miola, A., Capone, F., Pallottino, S., Højlund, M., Firth, J., Siskind, D., Holt, R. I. G., Corbeil, O., Cortese, S., Dragioti, E., Du Rietz, E., Nielsen, R. E., Nordentoft, M., Fusar-Poli, P., Hartman, C. A., Høye, A., Koyanagi, A., Larsson, H., … Correll, C. U. (2024). Risk factors, prevention and treatment of weight gain associated with the use of antidepressants and antipsychotics: A state-of-the-art clinical review. Expert Opinion on Drug Safety, 23(10), 1249–1269.

9. Lassale, C., Lugon, G., Hernáez, Á., Frank, P., Marrugat, J., Ramos, R., Garre-Olmo, J., & Elosua, R. (2024). Trajectories of antidepressant use and 6-year change in body weight: A prospective population-based cohort study. Frontiers in Psychiatry, 15, 1464898.

10. Compton, M. T., Daumit, G. L., & Druss, B. G. (2006). Cigarette smoking and overweight/obesity among individuals with serious mental illnesses: A preventive perspective. Harvard Review of Psychiatry, 14(4), 212–222.

11. Salvi, V., Grua, I., Cerveri, G., Mencacci, C., & Barone-Adesi, F. (2017). The risk of new-onset diabetes in antidepressant users – A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE, 12(7), e0182088.

12. Andersohn, F., Schade, R., Suissa, S., & Garbe, E. (2009). Long-Term Use of Antidepressants for Depressive Disorders and the Risk of Diabetes Mellitus. American Journal of Psychiatry, 166(5), 591–598.

13. Kivimäki, M., Hamer, M., Batty, G. D., Geddes, J. R., Tabak, A. G., Pentti, J., Virtanen, M., & Vahtera, J. (2010). Antidepressant Medication Use, Weight Gain, and Risk of Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 33(12), 2611–2616.

14. Crichton, G. E., Elias, M. F., & Robbins, M. A. (2016). Association between depressive symptoms, use of antidepressant medication and the metabolic syndrome: The Maine-Syracuse Study. BMC Public Health, 16(1), 502.

15. Pan, A., Keum, N., Okereke, O. I., Sun, Q., Kivimaki, M., Rubin, R. R., & Hu, F. B. (2012). Bidirectional association between depression and metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies. Diabetes Care, 35(5), 1171–1180.

16. Kukucka, T., Ferencova, N., Visnovcova, Z., Ondrejka, I., Hrtanek, I., Kovacova, V., Macejova, A., Mlyncekova, Z., & Tonhajzerova, I. (2024). Mechanisms Involved in the Link between Depression, Antidepressant Treatment, and Associated Weight Change. International Journal of Molecular Sciences, 25(8), 4511.

17. Larabee, C. M., Neely, O. C., & Domingos, A. I. (2020). Obesity: A neuroimmunometabolic perspective. Nature Reviews. Endocrinology, 16(1), 30–43.

18. van Gestel, M. A., Kostrzewa, E., Adan, R. a. H., & Janhunen, S. K. (2014). Pharmacological manipulations in animal models of anorexia and binge eating in relation to humans. British Journal of Pharmacology, 171(20), 4767–4784.

19. Lee, S. H., Paz-Filho, G., Mastronardi, C., Licinio, J., & Wong, M.-L. (2016). Is increased antidepressant exposure a contributory factor to the obesity pandemic?. Translational Psychiatry, 6(3), e759–e759.

20. Nirenberg, M. J., & Waters, C. (2006). Compulsive eating and weight gain related to dopamine agonist use. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, 21(4), 524–529.

21. Scheen, A. J. (2023). Metabolic disorders induced by psychotropic drugs. Annales D’endocrinologie, 84(3), 357–363.

22. Berilgen, M. S., Bulut, S., Gonen, M., Tekatas, A., Dag, E., & Mungen, B. (2005). Comparison of the effects of amitriptyline and flunarizine on weight gain and serum leptin, C peptide and insulin levels when used as migraine preventive treatment. Cephalalgia: An International Journal of Headache, 25(11), 1048–1053.

23. Scabia, G., Barone, I., Mainardi, M., Ceccarini, G., Scali, M., Buzzigoli, E., Dattilo, A., Vitti, P., Gastaldelli, A., Santini, F., Pizzorusso, T., Maffei, L., & Maffei, M. (2018). The antidepressant fluoxetine acts on energy balance and leptin sensitivity via BDNF. Scientific Reports, 8(1), 1781.

24. Cantú, T. G., & Korek, J. S. (1988). Monoamine Oxidase Inhibitors and Weight Gain. Drug Intelligence & Clinical Pharmacy, 22(10), 755–759.

25. Chiche, F., Le Guillou, M., Chétrite, G., Lasnier, F., Dugail, I., Carpéné, C., Moldes, M., & Fève, B. (2009). Antidepressant phenelzine alters differentiation of cultured human and mouse preadipocytes. Molecular Pharmacology, 75(5), 1052–1061.

26. Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: A comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.

27. Gafoor, R., Booth, H. P., & Gulliford, M. C. (2018). Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: Population based cohort study. BMJ (Clinical Research Ed.), 361, k1951.

28. Roerig, J. L., Steffen, K. J., & Mitchell, J. E. (2011). Atypical antipsychotic-induced weight gain: Insights into mechanisms of action. CNS Drugs, 25(12), 1035–1059.

29. van Reedt Dortland, A. K. B., Giltay, E. J., van Veen, T., Zitman, F. G., & Penninx, B. W. J. H. (2010). Metabolic syndrome abnormalities are associated with severity of anxiety and depression and with tricyclic antidepressant use. Acta Psychiatrica Scandinavica, 122(1), 30–39.

30. Abosi, O., Lopes, S., Schmitz, S., & Fiedorowicz, J. G. (2018). Cardiometabolic Effects of Psychotropic Medications. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation, 36(1), /j/hmbci.2018.36.issue-1/hmbci-2017-0065/hmbci-2017-0065.xml.

31. Berken, G. H., Weinstein, D. O., & Stern, W. C. (1984). Weight gain. A side-effect of tricyclic antidepressants. Journal of Affective Disorders, 7(2), 133–138.

32. Ranjbar, S. (2013). The Association of Antidepressant Medication and Body Weight Gain..

33. Blumenthal, S. R., Castro, V. M., Clements, C. C., Rosenfield, H. R., Murphy, S. N., Fava, M., Weilburg, J. B., Erb, J. L., Churchill, S. E., Kohane, I. S., Smoller, J. W., & Perlis, R. H. (2014). An Electronic Health Records Study of Long-term Weight Gain Following Antidepressant Use. JAMA Psychiatry, 71(8), 889–896.

34. Cantú, T. G., & Korek, J. S. (1988). Monoamine oxidase inhibitors and weight gain. Drug Intelligence & Clinical Pharmacy, 22(10), 755–759.

35. van PRAAG, H., & Leijnse, B. (1963). The influence of some antidepressives of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry, 8, 466–475.

36. Ricken, R., Ulrich, S., Schlattmann, P., & Adli, M. (2017). Tranylcypromine in mind (Part II): Review of clinical pharmacology and meta-analysis of controlled studies in depression. European Neuropsychopharmacology, 27(8), 714–731.

37. Evans, D. L., Davidson, J., & Raft, D. (1982). Early and late side effects of phenelzine. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2(3), 208–210.

38. Wharton, S., Raiber, L., Serodio, K. J., Lee, J., & Christensen, R. A. (2018). Medications that cause weight gain and alternatives in Canada: A narrative review. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 11, 427–438.

39. Lonnqvist, J., Sihvo, S., Syvälahti, E., & Kiviruusu, O. (1994). Moclobemide and fluoxetine in atypical depression: A double-blind trial. Journal of Affective Disorders, 32(3), 169–177.

40. Arterburn, D., Sofer, T., Boudreau, D. M., Bogart, A., Westbrook, E. O., Theis, M. K., Simon, G., & Haneuse, S. (2016). Long-Term Weight Change after Initiating Second-Generation Antidepressants. Journal of Clinical Medicine, 5(4), 48.

41. Wang, S.-M., Han, C., Bahk, W.-M., Lee, S.-J., Patkar, A. A., Masand, P. S., & Pae, C.-U. (2018). Addressing the Side Effects of Contemporary Antidepressant Drugs: A Comprehensive Review. Chonnam Medical Journal, 54(2), 101–112.

42. Masand, P. S., & Gupta, S. (2002). Long-term side effects of newer-generation antidepressants: SSRIS, venlafaxine, nefazodone, bupropion, and mirtazapine. Annals of Clinical Psychiatry: Official Journal of the American Academy of Clinical Psychiatrists, 14(3), 175–182.

43. Gafoor, R., Booth, H. P., & Gulliford, M. C. (2018). Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: Population based cohort study. BMJ, k1951.

44. ContraveFDA. (n.d.). Retrieved January 27, 2025, from.

45. Yanovski, S. Z., & Yanovski, J. A. (2015). Naltrexone-Extended Release plus Bupropion-Extended Release for Treatment of Obesity. JAMA, 313(12), 1213–1214.

46. McElroy, S. L., Guerdjikova, A. I., Kim, D. D., Burns, C., Harris-Collazo, R., Landbloom, R., & Dunayevich, E. (2013). Naltrexone/Bupropion combination therapy in overweight or obese patients with major depressive disorder: Results of a pilot study. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 15(3), PCC.12m01494.

47. Sansone, R. A., & Sansone, L. A. (2014 Mar-Apr). Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors: A Pharmacological Comparison. Innovations in Clinical Neuroscience, 11(3–4), 37.

48. Michelson, D., Amsterdam, J. D., Quitkin, F. M., Reimherr, F. W., Rosenbaum, J. F., Zajecka, J., Sundell, K. L., Kim, Y., & Beasley, C. M. (1999). Changes in weight during a 1-year trial of fluoxetine. The American Journal of Psychiatry, 156(8), 1170–1176.

49. Inoue, T., Nishimura, A., Sasai, K., & Kitagawa, T. (2018). Randomized, 8-week, double-blind, placebo-controlled trial of vortioxetine in Japanese adults with major depressive disorder, followed by a 52-week open-label extension trial. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 72(2), 103–115.

50. Food, U. S., & Administration, D. (2023). TRINTELLIX® (vortioxetine) tablets, for oral use Prescribing Information.

51. Baldwin, D. S., Chrones, L., Florea, I., Nielsen, R., Nomikos, G. G., Palo, W., & Reines, E. (2016). The safety and tolerability of vortioxetine: Analysis of data from randomized placebo-controlled trials and open-label extension studies. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 30(3), 242–252.

52. Mathews, M., Gommoll, C., Chen, D., Nunez, R., & Khan, A. (2015). Efficacy and safety of vilazodone 20 and 40mg in major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. International Clinical Psychopharmacology, 30(2), 67–74.

53. Croft, H. A., Pomara, N., Gommoll, C., Chen, D., Nunez, R., & Mathews, M. (2014). Efficacy and safety of vilazodone in major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 75(11), e1291–1298.

54. Robinson, D. S., Kajdasz, D. K., Gallipoli, S., Whalen, H., Wamil, A., & Reed, C. R. (2011). A 1-year, open-label study assessing the safety and tolerability of vilazodone in patients with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 31(5), 643–646.

55. Carvalho, A. F., Sharma, M. S., Brunoni, A. R., Vieta, E., & Fava, G. A. (2016). The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and Psychosomatics, 85(5), 270–288.

56. Hasnain, M., & Vieweg, W. V. R. (2013). Weight considerations in psychotropic drug prescribing and switching. Postgraduate Medicine, 125(5), 117–129.

57. Cuomo, A., Ballerini, A., Bruni, A. C., Decina, P., Di Sciascio, G., Fiorentini, A., Scaglione, F., Vampini, C., & Fagiolini, A. (2019). Clinical guidance for the use of trazodone in major depressive disorder and concomitant conditions: Pharmacology and clinical practice. Rivista Di Psichiatria, 54(4), 137–149.

58. Tourian, K. A., Leurent, C., Graepel, J., & Ninan, P. T. (2010). Desvenlafaxine and Weight Change in Major Depressive Disorder. Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry, 12(1), PCC.08m00746.

59. McIntyre, R. S., Fayyad, R. S., Guico-Pabia, C. J., & Boucher, M. (2015). A Post Hoc Analysis of the Effect of Weight on Efficacy in Depressed Patients Treated With Desvenlafaxine 50 mg/d and 100 mg/d. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 17(3), 10.4088/PCC.14m01741.

60. Citrome, L. (2013). Levomilnacipran for major depressive disorder: A systematic review of the efficacy and safety profile for this newly approved antidepressant–what is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed?. International Journal of Clinical Practice, 67(11), 1089–1104.

61. Mago, R., Forero, G., Greenberg, W. M., Gommoll, C., & Chen, C. (2013). Safety and tolerability of levomilnacipran ER in major depressive disorder: Results from an open-label, 48-week extension study. Clinical Drug Investigation, 33(10), 761–771.

62. Shi, Z., Atlantis, E., Taylor, A. W., Gill, T. K., Price, K., Appleton, S., Wong, M.-L., & Licinio, J. (2017). SSRI antidepressant use potentiates weight gain in the context of unhealthy lifestyles: Results from a 4-year Australian follow-up study. BMJ Open, 7(8), e016224.

63. Bet, P. M., Hugtenburg, J. G., Penninx, B. W. J. H., & Hoogendijk, W. J. G. (2013). Side effects of antidepressants during long-term use in a naturalistic setting. European Neuropsychopharmacology, 23(11), 1443–1451.

64. Harvey, B. H., & Bouwer, C. D. (2000). Neuropharmacology of paradoxic weight gain with selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Neuropharmacology, 23(2), 90–97.

65. Eder, J., Glocker, C., Barton, B., Sarisik, E., Popovic, D., Lämmermann, J., Knaf, A., Beqiri‐Zagler, A., Engl, K., Rihs, L., Pfeiffer, L., Schmitt, A., Falkai, P., Simon, M. S., & Musil, R. (2025). Who is at risk for weight gain after weight‐gain associated treatment with antipsychotics, antidepressants, and mood stabilizers: A machine learning approach. Acta Psychiatrica Scandinavica, 151(3), 231–244.

66. Simon, M. S., Barton, B., Zagler, A., Engl, K., Rihs, L., Glocker, C., & Musil, R. (2023). Lifestyle behaviors, metabolic disturbances, and weight gain in psychiatric inpatients treated with weight gain-associated medication. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 273(4), 839–851.

67. Vandenberghe, F., Gholam-Rezaee, M., Saigí-Morgui, N., Delacrétaz, A., Choong, E., Solida-Tozzi, A., Kolly, S., Thonney, J., Gallo, S. F., Hedjal, A., Ambresin, A.-E., von Gunten, A., Conus, P., & Eap, C. B. (2015). Importance of early weight changes to predict long-term weight gain during psychotropic drug treatment. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(11), e1417–1423.

68. El Asmar, K., Fève, B., Colle, R., Trabado, S., Verstuyft, C., Gressier, F., Vievard, A., Haffen, E., Polosan, M., Ferreri, F., Falissard, B., Chanson, P., Becquemont, L., & Corruble, E. (2018). Early weight gain predicts later metabolic syndrome in depressed patients treated with antidepressants: Findings from the METADAP cohort. Journal of Psychiatric Research, 107, 120–127.

69. Agarwal, S. M., Stogios, N., Ahsan, Z. A., Lockwood, J. T., Duncan, M. J., Takeuchi, H., Cohn, T., Taylor, V. H., Remington, G., Faulkner, G. E. J., & Hahn, M. (2022). Pharmacological interventions for prevention of weight gain in people with schizophrenia. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 10(10), CD013337.

70. Shokrgozar, S., Momeni, F., Zarabi, H., Abdollahi, E., Khalkhali, M., Najafi, K., Soleimani, R., Pazhooman, S., & Zare, R. (2024). Efficacy of metformin on the body mass index of patients under treatment with SSRI drugs referred to psychiatry clinics of Rasht. Heliyon, 10(15), e34320.

71. Menon, T., Lee, S., Gong, X. Y., Wong, S., Le, G. H., Kwan, A. T. H., Teopiz, K. M., Ho, R., Cao, B., Rhee, T. G., Jing Zheng, Y., Valentino, K., Lin, K., Vinberg, M., Lo, H. K. Y., & McIntyre, R. S. (2024). A systematic review on the efficacy of GLP-1 receptor agonists in mitigating psychotropic drug-related weight gain. CNS Spectrums, 1–7.

72. Gonzalez, C. L., Azim, S., & Miedlich, S. U. (2021). GLP-1 Analogs Are Superior in Mediating Weight Loss But Not Glycemic Control in Diabetic Patients on Antidepressant Medications: A Retrospective Cohort Study. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 23(5), 20m02868.

73. Siskind, D., Baker, A., Arnautovska, U., Warren, N., Russell, A., DeMonte, V., Halstead, S., Iyer, R., Korman, N., McKeon, G., Medland, S., Parker, S., Stedman, T., & Trott, M. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): A phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry, 12(7), 493–503.

74. Kushner, R. F., Fink-Jensen, A., Frenkel, O., McGowan, B., Goldman, B., Overvad, M., & Wadden, T. (2024). Efficacy and safety of semaglutide 2.4 mg according to antidepressant use at baseline: A post hoc subgroup analysis. Obesity (Silver Spring, Md.), 32(2), 273–280.

75. Prasad, F., De, R., Korann, V., Chintoh, A. F., Remington, G., Ebdrup, B. H., Siskind, D., Knop, F. K., Vilsbøll, T., Fink-Jensen, A., Hahn, M. K., & Agarwal, S. M. (2023). Semaglutide for the treatment of antipsychotic-associated weight gain in patients not responding to metformin – a case series. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 13, 20451253231165169.

76. McIntyre, R. S., Paron, E., Burrows, M., Blavignac, J., Gould, E., Camacho, F., & Barakat, M. (2021). Psychiatric Safety and Weight Loss Efficacy of Naltrexone/bupropion as Add-on to Antidepressant Therapy in Patients with Obesity or Overweight. Journal of Affective Disorders, 289, 167–176.

77. Minichino, A., Preston, T., Fanshawe, J. B., Fusar-Poli, P., McGuire, P., Burnet, P. W. J., & Lennox, B. R. (2024). Psycho-Pharmacomicrobiomics: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biological Psychiatry, 95(7), 611–628.

78. Nikolova, V. L., Cleare, A. J., Young, A. H., & Stone, J. M. (2025). Exploring the mechanisms of action of probiotics in depression: Results from a randomized controlled pilot trial. Journal of Affective Disorders, 376, 241–250.

79. Mötteli, S., Vetter, S., Colla, M., & Hotzy, F. (2024). Are probiotics effective in reducing the metabolic side effects of psychiatric medication? A scoping review of evidence from clinical studies. Translational Psychiatry, 14(1), 26.

80. Olanrewaju, K. R. (2012, September 25). A Randomised Controlled Study on the Effects of Endurance Exercise Therapy on Antidepressant Drugs Induced Changes in Body Composition.

81. Cao, B., Xu, J., Li, R., Teopiz, K. M., McIntyre, R. S., & Chen, H. (2022). Interventions targeting comorbid depression and overweight/obesity: A systematic review. Journal of Affective Disorders, 314, 222–232.