Metin sürümü
Depresyonda En İyi Ek Antipsikotik Hangisi?
Bu yeni ağ meta-analizinin oldukça geniş bir basın ilgisi gördüğü için incelemeleriyle karşılaşmış olabilirsiniz. Bu nedenle burada daha kapsamlı bir perspektif sunmayı amaçlıyorum. Araştırma sorusu şuydu: Majör depresif bozukluğun (MDB) ek tedavisi için halihazırda FDA onayı almış beş atipik antipsikotik arasında hangisi en iyisidir?
Kuşkusuz ideal olan, doğrudan karşılaştırmalı bir çalışma olurdu. Ancak böyle çalışmalar son derece nadir olduğundan — beş ilacı aynı anda karşılaştıranlar ise neredeyse yok denecek kadar az olduğundan — bir ağ meta-analizi bize görece yarar ve risk hakkında önemli bir perspektif sunmaktadır.
CANMAT Aripiprazol ve Brexpiprazolü Öneriyor
Bu meta-analizi daha geniş bir bağlamda ele alalım. Her şeyden önce, bir antidepresana kısmi yanıt veren hastada uluslararası tedavi kılavuzlarının tüm tedavi seçenekleri arasında neler önerdiğine bakalım. Bunu öğrendikten sonra, hangi antipsikotiklerin önerildiğine odaklanabilir ve bu önerileri söz konusu yeni ağ meta-analizi bulgularıyla karşılaştırabiliriz.
Canada Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Kılavuzları, 2023 yılında antidepresana yanıt vermeyen depresyonu ele aldı. Algoritmada ilk adım olarak psikolojik tedavilerin “mümkün olan en erken dönemde” eklenmesi önerilmektedir. Birinci basamak seçenekler arasında bilişsel davranışçı terapi, kişilerarası terapi ve davranışsal aktivasyon yer almaktadır.
Ardından antidepresan değişikliği düşünülmelidir; özellikle yetersiz yanıta ek olarak yan etki sorunları da mevcutsa bu seçenek ön plana çıkar. Belirgin bir kısmi yanıt söz konusu olduğunda ise güçlendirme (augmentasyon) tercih edilebilir. Güçlendirme açısından birinci basamak seçenekler aripiprazol ve brexpiprazoldür.
Bu iki ajan, söz konusu yeni ağ meta-analizinde de karşımıza çıkacaktır.
NICE Dört Eşdeğer Seçenek Sunuyor
İngiltere Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü (NICE) kılavuzlarında, kişisel ve sosyal faktörler, tedaviye uyum, tanı ile egzersiz dahil psikoterapiler değerlendirildikten sonra ilaç augmentasyonuna geçilmektedir. Bu aşamada dört seçeneğe eşit ağırlık verilmektedir:
- Aripiprazol
- Olanzapin
- Ketiapin
- Lityum
Bu seçenekler arasından yalnızca aripiprazol yeni ağ meta-analizine dahil edilmiştir. Lityum, bir antipsikotik olmadığı gerekçesiyle dışarıda bırakılmıştır — ancak birçok meta-analizin lityumun antidepresana ek olarak plaseboya üstün olduğunu, antipsikotik augmentasyonuna kıyasla daha küçük etki boyutuyla gösterdiğini belirtmek gerekir. Lityumun olası antisuisidal etkisi de klinik değerlendirmede göz önünde bulundurulabilir.
Olanzapin ve Ketiapin IR Dışarıda Bırakıldı
Fluoksetin ile kombine kullanımda etkinliğini kanıtlamış olmasına karşın olanzapin de yeni meta-analize dahil edilmemiştir. Unipolar depresyonda monoterapi olarak antidepresan etkisini gösteren çok sayıda randomize çalışma bulunmasına rağmen, FDA endikasyonuna sahip olmaması nedeniyle ketiapin anlık salınımlı (IR) form da analizin dışında tutulmuştur. FDA endikasyonu yalnızca ketiapin uzatılmış salınımlı (XR) forma verildiğinden, analize yalnızca bu formülasyon dahil edilmiştir.
Çalışma Pahalı İlaçlar Lehine Yanlı
Yalnızca FDA onaylı ilaçların incelenmesiyle bu yeni ağ meta-analizi, daha yeni, daha pahalı ve uzun vadeli klinik deneyimimizin daha sınırlı olduğu ajanlara doğru bir yanlılık taşımaktadır.
Dolayısıyla bu yeni çalışmayı, antidepresana kısmi yanıtta en iyi yaklaşımı gösteren bir rehber olarak değerlendirmemek büyük önem taşımaktadır.
Yanıt Oranlarında Lumateperone Önde
Tüm bunların ardından sonuçlara bakalım: bunu beş at arasındaki bir yarış olarak düşünebilirsiniz. 6. haftada bitiş çizgisine girerlerken, en iyi yanıt oranlarına sahip ek antipsikotiği arıyoruz. Bitiş çizgisinde birinci lumateperone; aripiprazol ise çok az geride.
Tedaviyi Bırakma Oranlarında Aripiprazol Avantajlı
Ancak burada paralel bir bitiş çizgisi daha bulunuyor: tedaviyi bırakma oranları, o ilk 6 haftadaki yan etki yükünü yansıtmaktadır. Bu ölçüte göre lumateperone son sırada, aripiprazol ise birinci sırada yer almaktadır.
Aripiprazolün en iyi ek antipsikotik olarak öne çıktığı izlenimi edinilse de durum o kadar basit değildir. Örneğin, lumateperone çalışmalarında sabit 42 mg doz kullanılırken aripiprazol çalışmalarının büyük çoğunluğunda değişken ve titre edilen dozlar uygulanmıştır. Bu nedenle lumateperone’un görece düşük tolerabilitesi, yalnızca sabit dozlama uygulamasından kaynaklanıyor olabilir. Öte yandan lumateperone, beş ajan arasında — diğerleri aripiprazol, ketiapin, brexpiprazol ve kariprazin olmak üzere — klinik açıdan anlamlı kilo artışıyla ilişkilendirilmeyen tek ajandır.
Maliyet Farkları Çarpıcı Boyutlarda
Bu nedenle yarış sonuçları basit bir tablo ortaya koymamaktadır. Ancak şu nokta son derece açıktır. ABD fiyatlarını yansıtan GoodRx web sitesi verileri kullanıldığında:
- Jenerik aripiprazol: Ayda 16 $
- Ketiapin anlık salınımlı (IR): Ayda 9 $
- Brexpiprazol: Ayda yaklaşık 1.500 $
- Lumateperone: Ayda 1.800 $
Bu maliyet farkını haklı kılabilmek için etkinlik, yan etkiler ve riskler açısından belirgin farklılıkların gözlemlenmesi gerekirdi. Oysa bu ağ meta-analizinde böyle farklılıklar saptanmamıştır.
Klinisyenler İçin Sonuç
Özetle: Antidepresana kısmi yanıt veren bir hastada nasıl bir yaklaşım benimsenmeli? Psikoterapiler dahil birden fazla seçenek mevcuttur. Ancak bu yeni analizden çıkan bir sonuç açıkça ortadadır.
Yeni ve pahalı ilaçların jenerik aripiprazole ya da analize dahil edilmeyen diğer ajanlara belirgin bir üstünlüğü kanıtlanamamıştır.
Abstract
Orijinal makalenin özeti, İngilizce olarak verilmiştir.
Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Roger S. McIntyre, MD; Stephen M. Stahl, MD, PhD; Sung Ryul Shim, MPH, PhD; Maurizio Pompili, MD, PhD; Joseph F. Goldberg, MD; Christoph U. Correll, MD; Angela T. H. Kwan, MSc; Christine E. Dri, HBSc; Heidi Xu; Maj Vinberg, MD, PhD, DmSc & Taeho Greg Rhee, PhD
Importance
Most adults living with major depressive disorder (MDD) fail to achieve remission with conventional antidepressants. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved 5 atypical antipsychotics in MDD on the basis of their substantial evidence of efficacy and safety.
Objective
To compare the efficacy and acceptability of FDA-approved atypical antipsychotics for the adjunctive treatment of MDD in order to provide decision support to practitioners and persons with lived experience.
Data Sources
A systematic search was conducted using PubMed/MEDLINE, PsycINFO, the Cochrane Library, and Embase from database inception through July 15, 2025.
Study Selection
Six independent raters screened publications for eligibility. Inclusion criteria were atypical antipsychotics that are FDA approved in the adjunctive treatment of MDD.
Data Extraction and Synthesis
Two independent raters obtained data and examined risk of bias in accordance with the Cochrane criteria. Effect sizes were synthesized using random-effects models. Data were analyzed from August to September 2025.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were efficacy (ie, ≥50% reduction from baseline in the total Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] score) and acceptability (ie, all-cause discontinuation).
Results
A total of 22 short-term studies comprising 10 962 participants (aripiprazole: n = 1297; brexpiprazole: n = 1973; cariprazine: n = 1894; lumateperone: n = 483; quetiapine extended release [XR]: n = 719; and placebo: n = 4596) were included for analysis. Lumateperone had the highest effect size for efficacy (risk ratio [RR], 1.72; 95% credible interval [CrI], 1.40-2.15), followed by aripiprazole (RR, 1.53; 95% CrI, 1.32-1.77), brexpiprazole (RR, 1.38; 95% CrI, 1.18-1.65), cariprazine (RR, 1.20; 95% CrI, 1.07-1.36), and quetiapine XR (RR, 1.15; 95% CrI, 0.96-1.35). A hierarchy of acceptability was observed, with aripiprazole exhibiting the highest acceptability (RR, 1.16; 95% CrI, 0.89-1.50), followed by cariprazine (RR, 1.44; 95% CrI, 1.15-1.82), brexpiprazole (RR, 1.47; 95% CrI, 1.18-1.85), quetiapine XR (RR, 1.56; 95% CrI, 1.14-2.12), and lumateperone (RR, 2.30; 95% CrI, 1.45-3.84). Secondary outcomes (eg, symptomatic remission) and exploratory outcomes (eg, clinically significant weight gain) accorded with the coprimary outcomes.
Conclusions and Relevance
This systematic review and meta-analysis indicates that differences exist between adjunctive atypical antipsychotics in the treatment of MDD with respect to overall efficacy and acceptability, which should be simultaneously considered. The absence of adequate and well-controlled studies documenting maintenance efficacy of adjunctive atypical antipsychotics in MDD remains a knowledge gap.
Kaynak
McIntyre, R.; Stahl, S.; Shim, S.; Pompili, M.; Goldberg, J.; Correll, C. et al. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry; 83(7):741.
