05. Alkol Kullanım Bozukluğunda Gabapentin, Topiramat ve Baklofen

Şimdi, alkol kullanım bozukluğu için tedavi seçeneklerini genişletmekten bahsedelim. Bunlar, AKB tedavisi için FDA onayı almamış ilaçlardır ve en yaygın üç tanesi gabapentin, topiramat ve baklofen’dir.

Gabapentin ve topiramat. Bunları birlikte ele alalım. İkisi de antiepileptik ilaçlardır. Gabapentin temel olarak nöropati tedavisi için, topiramat ise nöbetler ve migren tedavisi için endikedir.

Şimdi APA Kılavuzlarından 11 numaralı ifadeyle başlayalım. Bu kılavuzlar, topiramat veya gabapentinin şu özelliklere sahip orta ila şiddetli alkol kullanım bozukluğu olan hastalara önerilebileceğini belirtir: Bir, alkol tüketimini azaltma veya tamamen bırakma hedefi olanlar; iki, topiramat veya gabapentini tercih edenler veya naltrekson ve akamprosat’a karşı toleranssız olanlar ya da yanıt vermeyenler ve bu ilaçların kullanımına karşı herhangi bir kontrendikasyonu (örneğin, alerjiler) olmayanlar. Bu endikasyon dışı kullanım olsa da, aslında bu ilaçların kullanımı için alanda oldukça güçlü bir destek var ve alkol kullanım bozukluğu olanlarda bunları kullanmanız sorun yaratmaz.

Özellikle gabapentin, Amerika Birleşik Devletleri’nde çok yaygın kullanılır çünkü insanlar genellikle detoksifikasyondan iki nedenle gabapentin kullanarak çıkarlar. Antiepileptiktir, bu nedenle alkolik çekilme nöbetlerine karşı koruyucu olmalıdır. İkincisi, sakinleştiricidir, böylece alkol çekilmesine eşlik eden anksiyete tedavi edilir. Bu iki neden, hastaların detoksifikasyondan sonra size zaten gabapentin kullanarak gelmelerinin nedenleridir.

Gabapentin ve topiramat neden işe yarar? Daha önceki bir tartışmada, glutamatın aşerme gibi şeyleri desteklemesi açısından kötü bir aktör olduğundan, ancak GABA’nın iyi bir aktör olduğundan bahsetmiştim. Gabapentin GABA’erjik tonu artırır ve bu nedenle aşermeyi, irritabiliteyi, dürtüselliği ve madde kullanımını azaltmalıdır. Topiramat glutamat tonunu baskılar ve bu nedenle aynı şeyi yapar – aşermeyi, irritabiliteyi, dürtüselliği ve madde kullanımını azaltır. Bunlar, sadece alkol değil, birçok maddenin tedavisinde etkili olmalarının klinik öncesi nedenleridir.

Özetlemek gerekirse, gabapentin GABA’erjik tonu artırır ve böylece nucleus accumbens’te dopamin salınımını baskılar. Topiramat glutamaterjik tonu baskılar ve taurin salınımını artırarak GABA’erjik tonu güçlendirir.

Topiramat. Önce bundan bahsedelim çünkü aslında alkol kullanım bozukluğu tedavisinde gabapentinden daha etkili olduğuna dair kanıtlar biraz daha güçlüdür. Düşük dozda başlamalı ve yavaş ilerlemelisiniz. Aksi takdirde, ‘dopamax’ lakabı devreye girer; insanlar yavaşlamış, bilişsel olarak donuklaşmış hissederler, gerçekten hoşlanmam. Bu yüzden birçok topiramat çalışması yüksek bırakma oranları gösterir çünkü doz artışı çok hızlı yapılmıştır.

1. haftada, sabah ve akşam 25 mg olacaktır. 2. hafta, sabah ve akşam 50 mg. 3. hafta, sabah ve akşam 75 mg. 4. hafta, sabah ve akşam oral 100 mg.

Sonra biraz daha hızlı ilerleyebilirsiniz. 5. hafta, 150, 150. Ve 6. hafta, 200, 200.

Şimdi, eğer kişinin azaltılmış kullanım veya tamamen bırakma hedefine ulaşması açısından zaten etkinlik elde ediyorsanız, dozu artırmaya devam etmenize gerek yoktur. Yani günde iki kez 50 mg veya günde iki kez 75 mg kullanan hastalarım var ve daha yükseğe çıkmıyorum.

Topiramat’ın yan etkileri arasında baş dönmesi ve uyku hali; konuşma, hafıza ve görme sorunları – bunlar gerçekten insanların ilacı bırakmasına neden olur; kollarda ve bacaklarda uyuşma, karıncalanma ve yanma hissi – gabapentine benzer olması beklenirken olmaması biraz şaşırtıcıdır; metalik tat, sinirlilik hissi, mide ağrıları, ishal, ateş ve kilo kaybı. Bazı insanlar aslında bunu sever çünkü özellikle çok kilo vereceğinize dair bir şehir efsanesi vardır, ancak genellikle insanlar biraz kilo verirler.

Soğuk algınlığı belirtileri. Bazı ciddi göz sorunları, intihar düşünceleri ve davranışları yaşayabilirsiniz ve önemli olarak, metabolik asidoz. Metabolik asidozunuz varsa, böbreklerinizle ilgili olan şey iyi değildir. Klinik denemelerde, %60’a varan oranlarda bırakma bildirilmiştir. Yani kolayca tolere edilmez.

Şimdi Blodgett ve arkadaşlarının 2014’teki meta-analizine bakalım. Burada, abstinans sağlama için odds oranına benzer olan Hedges’ veya G skoru olarak adlandırılan çok iyi bir değer görüyorsunuz, bu değer 0.5’in biraz altında ve aynı zamanda ağır içme için de geçerli. Yani tolere edildiğinde, alkol kullanım bozukluğu tedavisi için çok etkili bir ilaç olabilir.

Gabapentin. Bu da alkol kullanım bozukluğu için endikasyon dışı kullanılabilir. Bazı insanlar doğrudan günde üç kez 300 mg ile başlasa ve bu iyi tolere edilse de, eğer iyi tolere edilmezse, kişi çok sedatize olur ve kullanmak istemez. Ben özellikle sedasyona eğilimli olanlarda günde üç kez 100 mg ile başlayan daha muhafazakar bir yaklaşım kullanıyorum. Ve sonra iyi tolere edilirse, ya günde üç kez 200 mg’a geçerim ya da hiç sedasyon yoksa bir hafta kadar sonra doğrudan günde üç kez 300 mg’a geçerim.

Tıbbi olarak yönetilen alkol çekilmesinde, hastalara hemen günde üç kez 300 mg başlanır ve semptom kontrolü için hızla titre edilir, sonra zaten ilaç üzerindeyken geçiş yaparlar. Yani hastalar bana günde üç kez 300 mg veya günde üç kez 600 mg kullanarak gelirler. Neden bu kadar yüksek? Çünkü aslında çoğunu GI kanalımızdan atarız. Yani o japon balığını tuvalete atsaydınız, yakın zamanda nöbet geçirmeyecekti. Zayıf emilir.

Alkol kullanım bozukluğunu tedavi eden bizler, günde üç kez 900 mg’a kadar çıkabiliriz. Ancak kronik ağrı kliniklerinde, günde 5400 mg’a kadar dozlama gördüm. Islah kurumlarında, çok sakinleştirici olduğu için, bu aslında bazıları tarafından kötüye kullanılan bir ilaç haline gelmiştir. Ayrıca, insanlar opioidlerin etkisini uzattığını düşünme eğilimindedir ve bu nedenle opioid kullanım bozukluğu olanlar tarafından da kötüye kullanılır. Bu nedenle dikkatli olun ve aşırı kullanım belirtilerini izleyin.

Yaygın yan etkiler. En yaygın olanı sedasyondur, ancak baş dönmesi, ödem, kilo alımı ve göz sorunları da vardır. Cezaevi ortamlarında kötüye kullanılabilir. Ve opioidler veya benzodiazepinlerle birleştirildiğinde, solunum baskılanmasını şiddetlendirebilir. Yani eğer biri size gelir ve zaten bir benzodiazepin ve opioid kullanıyorsa, ki bu otomatik olarak tüylerimi diken diken eder, gabapentini buna ekleme eğiliminde olmam.

Kranzler ve meslektaşlarının 2019’daki meta-analizine bakarsak, mevcut ağır içme günlerinin biraz daha büyük bir etki büyüklüğüne sahip olduğunu görebilirsiniz, abstinans üzerinde anlamlı olmayan bir etkiye karşı yaklaşık 0.3 gibi. Bu yüzden önce topiramat’tan bahsettim, çünkü çoğu sonlanım noktasında topiramat alkol kullanım bozukluğu tedavisi için etkinlik gösterirken, gabapentin ağır içme günleri üzerinde bir etkiye sahip olması ancak abstinans üzerinde olmaması açısından naltrekson’a biraz benzer.

Burada ayrıca Anton ve meslektaşlarının 2020’deki çalışmasında ilginç bir şekilde yüksek alkol çekilme skorlarına karşı düşük alkol çekilme skorları olanların gabapentin için çok daha büyük bir etki gösterdiğini görüyorsunuz. Yani yüksek alkol çekilme skorları olan ve bunun için tedavi edilen kişiler, çok fazla alkol çekilmesi yaşamayanlardan daha iyi gabapentin tedavi adayları olabilirler.

Son olarak, baklofen. Baklofen bir GABA-B agonistidir. Genellikle spazm tedavisi için kullanılır. Kötüye kullanılabilir ancak sık değil. Ve çok yüksek dozlarda, multipl skleroz, travmatik beyin hasarı vb. gibi belirgin spastisitesi olanlar için etkili olabilecek implante edilebilir baklofen pompaları bile vardır. Ödül yollarındaki ateşleme hızını azaltmalı ve alkolün pekiştirici etkilerini azaltmalıdır. Meta-analizler, baklofenin alkol kullanım bozukluğunda etkili sonlanım noktalarına ulaşıp ulaşmadığını desteklemekte oldukça değişkendir.

2023 Cochrane incelemesinde, ki bu Cochrane incelemeleri genellikle çok kapsamlı ancak sonuçlarında muhafazakar olduğunu düşünüyorum, alkol kullanım bozukluğu olan 2000’den az katılımcıyla yapılan 17 çalışmanın analizinde, baklofen dozları ortalama günde 30 mg idi ve plasebo ile karşılaştırıldığında, baklofen muhtemelen alkol kullanım bozukluğu olan kişilere relaps riskini azaltmada ve abstinans günlerini artırmada yardımcı oldu.

Detoksifiye edilmiş hastalarda detoksifiye edilmemiş hastalara göre daha etkili oldu, yani yine size belirli bir abstinans derecesine ulaşmış olarak gelen hastalar. Ağır içme günleri oranında veya aşermede muhtemelen fark yoktur. Baklofen, özellikle sedasyon nedeniyle oldukça yüksek yan etki yüküne rağmen bırakma oranını artırmadı.

Şimdi, baklofen dozlaması günde üç kez yaklaşık 5 mg ile başlar ve genellikle her bir ila iki haftada bir dozu doz başına 5 mg titre edebilirsiniz. Yani günde 15 mg ile başlayabilir, sonra bir ila iki hafta sonra günde 30 mg’a çıkabilirsiniz. Ancak her üç günde bir kadar hızlı titre edebilirsiniz. İnanması zor olabilir, ancak klinik denemelerde günde 400 mg’a kadar dozlar kullanılmıştır. Ben şahsen bunu hiç yapmadım, ancak özellikle Avrupa’daki klinik denemeler alkol kullanım bozukluğu tedavisi için yüksek dozların kullanımını desteklemiştir.

Yan etkiler sedasyon, baş dönmesi, zayıflık, yorgunluktur. Baş ağrısını çok sık görmüyorum. Uyku sorunları, bulantı, artan idrara çıkma. Yine, opioidler veya benzodiazepinlerle birleştirildiğinde, tıpkı gabapentin gibi, solunum baskılanmasını şiddetlendirebilir, bu yüzden dikkatli kullanın.

Baklofenin kişiye özel dozlaması denilen, bu yüksek dozların kullanımı olan bir yöntem vardır. Hasta alkol aşermesinin olmadığını hissedene kadar baklofen dozunu kademeli olarak artırırsınız. Bu kişiye özel yöntemdir ve doz oldukça değişken olabilir. Yine, yüksek doz kullanmak düşük dozlardan daha etkilidir. Gözlemsel çalışmalar, bu yaklaşımla baklofenin belirgin etkinliğini tutarlı bir şekilde göstermiştir. Ciddi yan etkilerin ortaya çıktığı koşulların analizi, baklofen reçetelenmesinin dikkatli izlenmesinin ciddi yan etkilerin büyük çoğunluğunu önleyebileceğini düşündürmektedir, yani başka bir deyişle, ciddi yan etkileri önlemek için daha sık ziyaretler, daha dikkatli titrasyon.

Alkol ve baklofenin kombine sedatif etkileri, ciddi yan etkilerin çoğunu açıklayabilir, bu nedenle bu çalışmalarda ve de Beaurepaire ve arkadaşlarının 2024’teki çalışmasını da dahil ettim, aslında alkol ile ne olduğunu dikkatle izlerseniz ve baklofen titrasyonu sırasında alkol kullanımını önlemek için daha yüksek düzeyde bakım sağlarsanız, o zaman onları ciddi yan etkiler veya bırakma olmadan etkili bir doza ulaştırabilirsiniz.

Yani FDA onaylı olmayan üç ilacın endikasyon dışı kullanımı için kilit noktalar. Bunlar topiramat, gabapentin ve baklofen’dir. Gabapentin GABA’erjik tonu artırmak için etki eder. Topiramat glutamaterjik tonu baskılar ve GABA’erjik tonu artırır. Topiramat, gabapentinden daha az iyi tolere edilmesine rağmen, alkol kullanım bozukluğu olanlarda abstinansı teşvik eder ve ağır içme günlerini azaltır.

Gabapentin daha iyi tolere edildiği için daha yaygın kullanılır ve genellikle alkol çekilmesi tedavisi sırasında başlanır. Bu hastalarda, hafif veya hiç alkol çekilmesi olmayanlara kıyasla alkol çekilmesi olanlarda ağır içmeyi azaltmada daha etkili görünmektedir. Ve son olarak, bir GABA-B agonisti olarak baklofen, alkolün pekiştirici etkilerini azaltmalıdır ancak meta-analizler, bir MAUD olarak etkinliğini desteklemekte değişkenlik göstermiştir.