Metin sürümü
Birkaç ay önce Quick Takes’te depresyonun inflamatuvar alt tipi kavramını ve bunun DSM’nin gelecekteki bir baskısında yer alıp almayacağını ele almıştık. Depresyonu olan yetişkinlerin %25’e kadarının C-reaktif protein (CRP) dahil yükselmiş inflamatuvar belirteçlere sahip olduğunu ve bu hastaların belirgin anhedoni, yorgunluk ve psikomotor yavaşlama gibi özgül depresyon özelliklerine sahip olabileceğini aktarmıştık. Bu alt tipin SSRI ve SNRI gibi geleneksel antidepresanlara daha az güçlü yanıt verdiğini, ancak dopamin aktivitesi düzenleyicilerine daha iyi yanıt verebileceğini de belirtmiştik.
O bölümde, anti-inflamatuvar ilaçların özellikle inflamatuvar alt tiple uyumlu bulgular sergileyen depresyon hastalarında zaman zaman yararlı olabildiğine kısaca değinmiştik. Ancak bulguların tutarsız olduğunu ve anti-inflamatuvar ilaçların klinik uygulamaya hazır sayılması için henüz yeterli kanıt bulunmadığını vurgulamıştım. Aradan yalnızca birkaç ay geçmişken, American Journal of Psychiatry’de yayımlanan güncel bir meta-analiz sayesinde bu alanda küçük ama anlamlı bir ilerleme kaydettik. Bugünkü Quick Takes bölümünün odağında da bu çalışma yer alıyor.
Meta-Analiz, İnflamatuvar Fenotip ve Anhedoniyi Hedef Aldı
Bugün ele aldığımız meta-analiz oldukça özgül bir tasarıma sahip. Çalışma, inflamatuvar depresyon fenotipine sahip hastalarda anti-inflamatuvar tedavileri plaseboyla karşılaştırdı ve birincil sonuç ölçütleri olarak anhedoni azalmasını ve depresif belirti şiddetini inceledi.
Bu nüanslar önemlidir; zira yazarların da vurguladığı ve bizim geçen seferki bölümde öne çıkardığımız üzere bireysel çalışmaların sonuçları büyük ölçüde çelişkilidir. Yazarlar, bu durumun kısmen çalışmaların büyük bölümünün katılımı yüksek inflamatuvar belirteçlere sahip bireylerle sınırlandırmamasından ve inflamatuvar depresyonla en sık ilişkilendirilen anhedoni gibi semptomların yanıtını özgül olarak incelememesinden kaynaklandığını savunmaktadır. Bir başka deyişle, anti-inflamatuvar tedaviler, hedefledikleri doğru fenotipi taşımayan hastalarda etkili olmayabilir.
Bugünkü meta-analizde yazarlar toplam 14 çalışmayı dahil etmiş; ancak analiz için CRP kesim değeri olarak 2 mg/L üzerini kullanan 11 çalışmaya odaklanmıştır. Bu 11 çalışmanın dördü anhedoniyi de bir sonuç ölçütü olarak ele almıştır. Yazarlar ayrıca, önceki meta-analizlerin anti-inflamatuvar ilaçların romatoid artrit gibi belirli tıbbi popülasyonlarda depresif semptomlar üzerinde etkili olduğunu zaten göstermiş olması nedeniyle, tıbbi komorbiditesi bulunmayan hastalara odaklanmayı tercih etmiştir.
Semptomlar ve Anhedonide Mütevazı Düzeyde İyileşme
Bugünkü temel bulgu, anti-inflamatuvar ilaçların mütevazı etki büyüklükleriyle birlikte depresif semptomları ve anhedoniyi anlamlı ölçüde azalttığıdır; ancak semptomların %50’den fazla azalması olarak tanımlanan tedavi yanıtını ya da depresyon remisyon oranlarını etkilememiştir.
Hem yazarlar hem de eşlik eden editöryal yorum, çalışmaların az sayıda ve heterojen yapıda olması, örneklem büyüklüklerinin küçük olması ve geniş güven aralıklarıyla birlikte etki büyüklüklerinin mütevazı kalması nedeniyle bulguların ön nitelikte değerlendirilmesi gerektiğini açıkça ortaya koymaktadır. Depresif semptomlar açısından elde edilen sonuçların, büyük ölçüde küçük örneklemli az sayıdaki randomize kontrollü çalışmada gözlenen yüksek etki büyüklükleriyle şekillenmiş olabileceği vurgulanmış; meta-analize dahil edilen en büyük çalışmaların ise oldukça küçük etki büyüklükleri bildirdiği not edilmiştir.
Öte yandan anhedonideki iyileşme, söz konusu dört çalışma genelinde daha tutarlı bir görünüm sergilemiş ve meta-analizde daha büyük bir etki büyüklüğü ortaya koymuştur.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Çok Sayıda Anti-İnflamatuvar Ajan İncelendi
Bu meta-analize dahil edilen çalışmalarda dikkat çekici olan husus, son derece geniş bir yelpazede anti-inflamatuvar ajan kullanılmış olmasıdır:
- Beş çalışmada selekoksib gibi NSAID’ler kullanıldı
- Beş çalışmada minosiklin kullanıldı
- Dört çalışmada TNF inhibitörleri kullanıldı
- Diğer çalışmalarda IL-6 inhibitörleri, mitojenle aktive olan protein kinaz inhibitörleri ve rekombinant IL-2 kullanıldı
Minosiklinin beş çalışmada karşıma çıkması ilgimi çekti; zira bu ajan az sayıda olgu sunumunda katatoni tedavisinde de etkinlik göstermiştir. Bu durumun tarihsel olarak kısmen NMDA reseptör antagonizmasına bağlı olduğu düşünülmüştü; ancak katatoni için öne sürülen inflamatuvar hipotez ve minosiklinin buradaki başarısı göz önüne alındığında, söz konusu etkinin anti-inflamatuvar özelliklerden kaynaklanıyor olabileceği ihtimalini de göz ardı etmemek gerekir.
Bu meta-analize dahil edilen çalışmalarda tedavi süresi 2 ila 12 hafta arasında değişmekte olup bu oldukça geniş bir aralıktır. Ayrıca belirtmek gerekir ki anti-inflamatuvar ilaçlar, dahil edilen çalışmaların büyük çoğunluğunda monoterapi olarak değil, adjuvan strateji olarak kullanılmıştır.
Rutin CRP Taraması Gerekli mi?
Bu meta-analizin gündeme getirdiği sorulardan biri, tüm depresyon hastalarımızın CRP değerlerini ölçüp ölçmememiz ve sonuçları olası tedavi kararlarına yol gösterici olarak kullanıp kullanmamamız gerektiğidir. En azından şu aşamada bu sorunun yanıtı hayır gibi görünmektedir.
CRP nöroinflamasyonla ilişkili olmakla birlikte son derece özgül değildir. Kararlı bir değer olmayabilir ve cinsiyete özgü biçimde değişkenlik gösterebilir; bu durum onu ideal bir biyobelirteç olmaktan uzaklaştırmaktadır. Amaç, depresyona özgü daha güvenilir ve özgül bir inflamatuvar biyobelirteç bulmaktır; ancak henüz bu noktaya ulaşılamamıştır.
Şu an için CRP en iyi seçenek olmayı sürdürmekte; bununla birlikte ciddi kısıtlılıklar taşımakta ve ben rutin pratiğimde depresyon hastalarımda CRP ölçümünü standart olarak uygulamıyorum.
Klinik Pratikte Anti-İnflamatuvar Ajanlar
Diğer önemli soru ise bu anti-inflamatuvar ajanların depresyon tedavisinde klinik uygulamaya hazır olup olmadığıdır. Yine, yanıt hayır ya da en azından çoğu durumda henüz değil gibi görünmektedir. Meta-analiz ve önceki çalışmalar bu ajanların iyi tolere edildiğini göstermiş olsa da bu tür stratejilerin daha geniş ölçekte devreye alınmasına olanak tanıyacak bir hassas psikiyatri (precision psychiatry) aşamasına henüz ulaşılamamıştır.
Şöyle bir argüman geliştirilebilir: Eğer inflamatuvar alt tip özelliklerine sahip, CRP değeri 2 mg/L’nin üzerinde, belirgin anhedonisi olan ve birinci ile ikinci basamak ajanlara yanıt vermemiş, tedaviye dirençli bir depresyon hastasını yönetiyorsanız; adjuvan strateji olarak süresi sınırlı, endikasyon dışı (off-label) bir selekoksib veya minosiklin denemesi makul bir yaklaşım olabilir. Ancak bu kararın, hasta seçimi konusunda titiz bir değerlendirme yapılmasını ve kanıt tabanının risk, yarar ve sınırlılıklarının hastaya açıkça anlatılmasını gerektirdiği unutulmamalıdır.
Aynı zamanda, tedavinin asıl hedefinin özgül olarak anhedoni olduğunu göz önünde bulundurmak ve anti-inflamatuvarlerin depresyonda yanıt ya da remisyon oranlarını iyileştirdiğinin gösterilmediğini hatırda tutmak büyük önem taşımaktadır.
PDF ve diğer dosyaları indirin
Anhedoniyi Kavramsal Olarak Anlamak
Bu meta-analizden ve eşlik eden editöryal yorumdan çıkardığım son önemli nokta, anhedoni konusundaki daha nüanslı bir kavrayıştır. Çalışmalarda anhedoniyi ölçmek için kullanılan ölçekler, olgunun özgül ve nüanslı boyutlarını incelemiştir.
- Antisipatuvar anhedoni, gelecekteki varsayımsal zevklere dört gözle bakamama durumudur ve dopamin aracılı ödül tahmini ile motivasyonla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Antisipatuvar anhedonisi olan hastalar, herhangi bir şeyden zevk alabileceklerini hayal edememektedir.
- Konsümatuvar anhedoni ise o an yaşanan deneyimden zevk alamama durumudur ve opioid ile endokannabinoid sistemleri içeren hedonik devrelerle daha yakından ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Anhedoninin çaba ve motivasyon gibi başka boyutları da mevcuttur. Anhedoni için en yaygın kullanılan ölçeğin ağırlıklı olarak konsümatuvar anhedoniyi değerlendirdiği ve diğer boyutları kapsam dışında bıraktığı anlaşılmaktadır.
Anhedoniyi Çok Boyutlu Olarak Ayırt Etmek
Anhedoninin tam spektrumunu kavramak, hastalarımızın zevk alma kapasitesini değerlendirirken sormamız gereken soruları yönlendirmede yararlı bir çerçeve sunmaktadır. Örneğin, demoralize hastalar genellikle antisipatuvar anhedoniyi onaylamaz; bu durum, ödül tahmin sistemlerinin işlevsel kalmaya devam ettiğine işaret ediyor olabilir; ancak bu hastalar kendilerini varsayımsal olarak zevkli bir deneyimin içinde yeterince umut dolu biçimde hayal etmekte güçlük çekebilirler.
Bu durum, söz konusu hastaların neden geleneksel antidepresanlara yanıt vermeme eğiliminde olduğunu açıklayabilir. Özgül psikiyatrik semptomlar açısından bu tür nüanslı ayrımları anlamanın nörobiyolojiyi aydınlatmaya ve bir gün tedavi seçimimize yol göstermeye nasıl yardımcı olabileceğinin çarpıcı bir örneğidir.
Şu için, önümüzdeki birkaç yılda anti-inflamatuvarler ve depresyon alanındaki gelişmeleri heyecanla takip edeceğim; zamanı geldiğinde bu tür tedavileri hedeflenmiş bir yaklaşımla klinik pratiğe entegre etmeye nihayet hazır olduğumuzu burada duyurabilmek beni şaşırtmayacaktır.
