04. Antidepresan Kaynaklı Cinsel İşlev Bozukluğu: Mekanizmalar, Genetik ve Prevalans

Bu bölümde antidepresan kaynaklı cinsel işlev bozukluğunu, mekanizmalarını ve yaygınlığını ele alacağız.

Araştırmacılar, özellikle ilaçlarla ilişkili bu sorunların beyinde nerede ortaya çıkabileceğini incelemeye çalışmıştır. Görüntüleme yöntemleri ve antidepresan kaynaklı cinsel işlev bozukluğunu inceleyen bir çalışmada, depresyonu olmayan 18 heteroseksüel erkek, randomize çapraz geçişli bir tasarım kapsamında yedi gün boyunca 20 mg paroksetin, 150 mg bupropion veya plasebo almıştır. Her doz arasında katılımcıların hiçbir ilaç almadığı bir haftalık ara dönem uygulanmıştır. Katılımcılar, randomize çift kör, denekler içi bir tasarımla erotik ve erotik olmayan uyaranları izlemiş; bu süreçte seri fMRI görüntülemeleri yapılmıştır.

Erkekler plasebo alırken erotik videoyu izlediklerinde, erotik olmayan uyarana kıyasla anterior singulat korteks, amigdala ve hipotalamusta aktivasyon gözlemlenmiştir. Paroksetin ise plaseboya kıyasla anterior singulat korteksin birçok bölgesinde, orta singulat kortekste ve nükleus akkumbens ile ventral striatum gibi orta beyin yapılarında beyin aktivasyonunu azaltmıştır.

Bupropion alındığında ise bu alanlarda artan aktivite gözlemlenmiş; ayrıca amigdala ve talamusta da aktivite artışı saptanmıştır. Bu artış, hem plaseboya hem de paroksetine kıyasla belirgin biçimde daha yüksek düzeyde gerçekleşmiştir.

Görünen o ki paroksetin, erotik uyaranın işlenmesiyle ilgili çeşitli beyin bölgelerinde olumsuz etkiler yaratmaktadır. Bupropion ise bu alanlarda aktivite artışı göstererek cinsel işlevi potansiyel olarak iyileştirmektedir.

Cinsel işlev bozukluğuyla ilişkiyi değerlendirmek amacıyla genetik faktörler de incelenmiştir. Başlangıçta cinsel işlev bozukluğu bulunmayan, 18-40 yaş arasındaki 81 bireyin dahil edildiği bir çalışmada, katılımcılar majör depresif bozukluk (MDB) nedeniyle SSRI tedavisine başlandıktan sonra CSFQ ile cinsel işlev bozukluğu açısından değerlendirilmiştir.

Serotonin 2A-1438 GG genotipi, GA veya AA genotipine sahip bireylere kıyasla SSRI kullanan MDB hastalarında cinsel işlev bozukluğuyla ilişkili bulunmuştur. GG genotipi, özellikle kadınlarda daha düşük uyarılma puanlarının anlamlı bir yordayıcısı olarak saptanmıştır.

MDB nedeniyle SSRI kullanan, 15-40 yaş arasındaki 115 ayaktan hastayı kapsayan başka bir çalışmada da cinsel işlev bozukluğu CSFQ ile değerlendirilmiştir. Serotonin geri alım bölgesine ait SLC6A4 promotör bölgesindeki insersiyon-delesyon varyantının cinsel işlev bozukluğuyla ilişkili olduğu saptanmış; çalışmada oral kontraseptif kullanımıyla bağlantılı cinsiyet farklılıkları da gözlemlenmiştir.

LL genotipine sahip kadınların, oral kontraseptif kullanmayan kadınlara kıyasla cinsel işlev bozukluğu açısından sekiz kat daha yüksek risk taşıdığı görülmüştür. Bu nedenle oral kontraseptif kullanan kadınlarda cinsel işlev bozukluğunu değerlendirirken hem bu ilacın hem de antidepresan tedavisinin olası katkısını göz önünde bulundurmak gerekmektedir.

Serretti ve Chiesa, literatürde antidepresan kaynaklı cinsel işlev bozukluğunun yaygınlığını inceleyen bir meta-analiz gerçekleştirmiştir. Grafikte soldan dördüncü sütun olarak görülen plasebo, karşılaştırma referansı olarak kullanılmıştır. Bupropion, nefazodon ve agomelatinin plasebodan daha düşük cinsel işlev bozukluğu oranları gösterdiği saptanmıştır. Ortadaki grup ağırlıklı olarak SNRI’lar ve trisiklik antidepresanlardan oluşmakta olup bu ilaçlar orta düzeyde etki göstermektedir; bu gruptaki hastaların yaklaşık %45’inde cinsel işlev bozukluğu gözlemlenmiştir. Sağ tarafta ise günlük 150 mg üzerindeki dozlarda yalnızca SRI etkisi gösteren venlafaksin dahil olmak üzere bir grup SSRI yer almaktadır. Bu ilaçları kullanan hastaların yaklaşık %70’inde cinsel işlev bozukluğu görülmektedir. Bu oranlar son derece çarpıcıdır ve mutlaka ele alınması gerekmektedir.

Bunu yapmanın yollarından biri, hastaları başlangıçtan itibaren cinsel işlev bozukluğuna daha az yol açan antidepresanlara yönlendirmek ya da mevcut tedaviyi bu ilaçlarla değiştirmektir. SSRI’lar, venlafaksin, trisiklik antidepresanlar ve oral MAOI’lerin bu tür cinsel işlev bozukluklarına yol açtığından daha önce söz etmiştik.

Cinsel işlev üzerinde olumsuz etkisi az olan ilaçlar arasında bupropion (çalışmalarda SR formu kullanılmıştır), mirtazapin, nefazodon, transdermal bir MAOI olan selejilin transdermal sistemi, bir norepinefrin geri alım inhibitörü olan reboksetin, SNRI’lar arasında yer alan ancak daha yeni geliştirilen duloksetin ve desvenlafaksin ile nörotransmiterler üzerinde atipik etkileri olan vilazodone, vortiyoksetin, agomelatine ve en son olarak gepiron ER sayılabilir.

Şimdi SSRI sonrası cinsel işlev bozukluğundan, yani PSSD’den söz etmek istiyorum. Bu durum 2019 yılında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından tanınmış olmakla birlikte FDA, DSM-5-TR veya ICD-11 tarafından henüz ayrı bir klinik tablo olarak kabul edilmemiştir. Bu sendrom hasta bildirimlerine dayanmakta olup yayımlanmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

PSSD, SSRI, SNRI veya TCA tedavisinin kesilmesinin ardından devam eden, tedaviye bağlı cinsel işlev bozukluğu olarak tanımlanmaktadır. Önerilen tanı kriterleri arasında SSRI tedavisinin ardından somatik, yani dokunsal ya da erojenik, yani cinsel veya genital duyumda kalıcı değişiklik yer almaktadır.

En sık bildirilen yakınmalar arasında genital uyuşukluk veya his kaybı, zayıf ya da zevksiz orgazm duyumları, cinsel isteğin azalması, ejakülasyon güçlükleri ve vajinal lubrikasyonun azalması yer almaktadır. Bu tablo, neredeyse tüm cinsel işlev alanlarını etkileyen kapsamlı bir bozukluğa işaret etmektedir. Bunların yanı sıra duygusal ve bilişsel sorunlar ile yaşam kalitesinde düşüş de bildirilmektedir.

Bu belirtileri, antidepresanın reçete edildiği altta yatan durumun, örneğin anksiyete veya depresyonun nüksetmesiyle ilişkili cinsel işlev bozukluğundan ayırt etmek büyük önem taşımaktadır. Ayrıca SSRI kaynaklı cinsel işlev bozukluğunda bilinen bir panzehir olan bupropionun bu durumda etkisiz kalması, farklı bir etiyolojinin söz konusu olabileceğine işaret etmektedir. Vakaların büyük çoğunluğunu erkekler oluşturmaktadır.

Serotonerjik antidepresanlar için dünya genelindeki reçete sayısı göz önüne alındığında PSSD’nin görülme sıklığı oldukça düşüktür. Altta yatan ve değiştirilebilir nedenlerin değerlendirilmesi; altta yatan psikiyatrik bozukluğun nüksinin saptanmasını, bunun için PHQ-9, GAD-7 gibi hasta bildirimine dayalı ölçüm araçlarının kullanılmasını ve cinsel işlev bozukluğunun diğer olası etiyolojilerini dışlamak amacıyla cinsel öykü alınmasını kapsamaktadır.

Günümüzde müdahaleler ağırlıklı olarak sigara kullanımı, madde kullanım bozuklukları, anksiyete veya depresif bozukluğun nüksü gibi saptanmış tıbbi ve psikiyatrik nedenlerin yönetimini kapsamaktadır. Olası tedavi yaklaşımları arasında nükseden anksiyete veya diğer psikiyatrik bozukluğun SRI dışı bir ilaç ya da psikoterapi ile yönetilmesi yer almaktadır.

Bu nadir bir durum olduğundan ve herhangi bir kişi SRI tedavisine başlamadan önce bu olgunun değerlendirilebilmesi için gereken örneklem büyüklüğü son derece yüksek olduğundan, prospektif çalışma yapılamamıştır. Bu yakınmalarla karşılaşabilirsiniz; gerçek etiyoloji henüz netlik kazanmamıştır. Ancak değiştirilebilir nedenleri veya altta yatan bozukluğun nüksünü mutlaka dışlamaya çalışın.

Temel noktalarımız şunlardır: Erotik olmayan ve erotik video izleyen erkeklerde yapılan CNS fMRI görüntülemelerindeki farklılıklar, SSRI olan paroksetinin anterior singulat korteks, anterior ve posterior orta singulat korteks ile nükleus akkumbens ve ventral striatum gibi orta beyin yapılarında olumsuz etkiler yarattığını ve cinsel işlev değerlendirme puanlarını olumsuz etkilediğini ortaya koymaktadır. Buna karşın, bir norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörü olan bupropion, aynı alanlarda ve ayrıca amigdala ile talamusta artmış beyin aktivasyonuyla ilişkili bulunmuştur.

Genetik faktörler de cinsel işlev bozukluğunda rol oynamaktadır. Cinsel İşlevdeki Değişiklikler Anketi (CSFQ) ile değerlendirilen cinsel işlev bozukluğunun serotonin 2A-1438 GG genotipiyle ve serotonin taşıyıcısına ait SLC6A4 promotör bölgesiyle ilişkili olduğu saptanmıştır. Özellikle ikinci genetik varyant açısından, oral kontraseptif kullanan LL genotipli kadınlarda cinsel işlev bozukluğu riski sekiz kat daha yüksek bulunmuştur.

Antidepresanlarla ilişkili cinsel işlev bozukluğunu inceleyen kapsamlı bir yaygınlık çalışması, ilaç sınıfına göre belirgin farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur: SSRI kullanan hastaların %70-80’inde, SNRI veya trisiklik antidepresan kullananların %45’inde cinsel işlev bozukluğu gözlemlenirken bupropion veya agomelatine kullananların %10’undan azında ya da plaseboyla benzer oranlarda cinsel işlev bozukluğu görülmüştür.

Bireysel çalışmalar da vortiyoksetin, vilazodone, mirtazapin, selejilin transdermal sistemi, nefazodon ve gepiron ER ile düşük cinsel işlev bozukluğu oranları olduğunu göstermiştir.